gmp概論

1、GMP概論,新發(fā)藥業(yè)全員管理培訓(xùn)資料之一講授人：徐親民2010年4月,新發(fā)藥業(yè) 2,什么是GMP,GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的簡稱， 中文譯為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。GMP是在藥品生產(chǎn)全過程實施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)

2、的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。目前食品、化妝品、獸藥等行業(yè)也在推行GMP。GMP是國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準(zhǔn)入證。,新發(fā)藥業(yè) 3,GMP的由來與發(fā)展,人類社會多次發(fā)生的藥物災(zāi)難，促成了GMP的誕

3、生。1963年，美國FDA制定GMP，于1964年開始實施。1969年，世界衛(wèi)生組織(WHO)頒發(fā)GMP，要求各成員國遵照執(zhí)行。1972年，歐洲共同體制定GMP條例。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年開始實施。1989年，東南亞國家聯(lián)盟頒布GMP指南。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒發(fā)GMP試行稿，1984年由國家醫(yī)藥管理局修改后正式發(fā)布執(zhí)行；1988、 1992、1998和2009年衛(wèi)生部、藥監(jiān)局又先后多次修改并頒

4、令實行(2010版即將頒布執(zhí)行)。,新發(fā)藥業(yè) 4,實施GMP的重要性和迫切性,GMP是世界衛(wèi)生組織（WHO）對所有制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的具體要求。該組織規(guī)定，從1992年起，世界各國的出口藥品都必須按照GMP規(guī)定進行生產(chǎn)，藥品出口必須出具GMP證明文件。1999年6月18日制定、2001年2月28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定，藥品必須按照GMP組織生產(chǎn)，并對監(jiān)督實施辦法和實施步驟提出具體細則和要求，

5、規(guī)定到2004年底，未通過GMP認證的藥品制劑和無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)將一律不準(zhǔn)進行藥品生產(chǎn)。因此，GMP關(guān)系到藥品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展以及國際市場的準(zhǔn)入資格，是制藥企業(yè)的生命線。,新發(fā)藥業(yè) 5,實施GMP的目的,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，把影響藥品質(zhì)量的人為差錯減少到最低程度。防止一切對藥品污染、混淆、差錯和假冒現(xiàn)象的發(fā)生。建立健全完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，對生產(chǎn)過

6、程的人員、設(shè)備、環(huán)境、原輔料、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進行嚴(yán)格的監(jiān)管和控制，以確保藥品的質(zhì)量。,新發(fā)藥業(yè) 6,GMP的適用范圍,人和畜用醫(yī)藥品制藥裝備和醫(yī)療器械加工食品和化妝品 GMP就是對生產(chǎn)上述產(chǎn)品的人員，所使用的原輔料、方法、裝備、工廠以及控制所制定的一整套法定規(guī)則。,新發(fā)藥業(yè) 7,GMP條款的特點,GMP條款僅指明所要求的目標(biāo)，而沒有列出如何達到這些目標(biāo)的解決辦法，

7、各企業(yè)必須因地制宜，制定具體的貫徹實施措施。各國的GMP條款一般是根據(jù)國際上的通用準(zhǔn)則并結(jié)合本國生產(chǎn)實際水平制定的，具有一定的時效性，隨著生產(chǎn)水平的提高，必須不斷修訂和發(fā)展。 GMP條款強調(diào)了藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求和法律責(zé)任，具有強制性。 GMP條款強調(diào)產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗出來的，而是貫穿于生產(chǎn)全過程的全面質(zhì)量管理和售后對用戶質(zhì)量保證的全方位服務(wù)。,新發(fā)藥業(yè) 8,GMP的五大要素,新發(fā)藥業(yè)

8、 9,GMP的功能,質(zhì)量控制功能 對原材料、中間品、產(chǎn)品實施系統(tǒng)的質(zhì)量控制，主要辦法是對這些物質(zhì)的質(zhì)量進行全過程監(jiān)管，并隨之產(chǎn)生一系列工作質(zhì)量管理規(guī)范。質(zhì)量保證功能 對影響藥品質(zhì)量，生產(chǎn)和流通過程中易產(chǎn)生的人為差錯、污物異物侵入和蛻化變質(zhì)，進行系統(tǒng)的嚴(yán)格的管理，以保證生產(chǎn)和銷售合格藥品。,新發(fā)藥業(yè) 10,GMP要求控制的主要質(zhì)量風(fēng)險,設(shè)計質(zhì)量缺陷在研發(fā)、臨床試驗中沒

9、被發(fā)現(xiàn)的藥物毒性和副作用。設(shè)計工藝難以有效地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)質(zhì)量缺陷威脅人體健康甚至生命的雜質(zhì)或異物對藥品的污染在藥品包裝和說明書上可能誤導(dǎo)病人的不正確標(biāo)記和說明?？赡軐?dǎo)致治療無效或副作用增加的有效成分含量不足或過量原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判用藥質(zhì)量風(fēng)險使用過程中誤用、錯用、濫用等使用方法不正確,新發(fā)藥業(yè) 11,影響藥品質(zhì)量的四個因素,研究開發(fā)過程質(zhì)量制造過程質(zhì)量倉貯、流通和經(jīng)營

10、過程質(zhì)量 使用過程質(zhì)量 因此，除了GMP外，還應(yīng)有與GMP配套的相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范。,新發(fā)藥業(yè) 12,與GMP相關(guān)的法則,GAP——Good Agricultural Practice：中藥材種植質(zhì)量管理規(guī)范GLP——Good Laboratory Practice：藥品實驗室研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP——Good Clinical Practice：藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GSP——Go

11、od Supply Practice：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GUP——Good Use Practice：藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范 以上法則與GMP一起構(gòu)成一個完整的藥品質(zhì)量管理體系,新發(fā)藥業(yè) 13,我國在實施GMP過程中面臨的問題,我國正處于藥品安全風(fēng)險高發(fā)期和矛盾凸現(xiàn)期，大藥害頻發(fā)，小藥害不斷。人民群眾日益增長的藥品需求和相對落后的生產(chǎn)力之間矛盾還比較突出，發(fā)達國家在經(jīng)濟轉(zhuǎn)軌階段曾經(jīng)發(fā)生的藥

12、品安全風(fēng)險，在我國現(xiàn)階段比較集中地出現(xiàn)和暴露。藥品監(jiān)管體制存在漏洞，法規(guī)體系和制度亟待完善。產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不盡合理，“多、小、散、亂”的企業(yè)結(jié)構(gòu)沒有改變，低水平重復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)象嚴(yán)重。藥品市場秩序混亂，生產(chǎn)和流通企業(yè)的法律意識、質(zhì)量意識、自律意識不強。,新發(fā)藥業(yè) 14,GMP對廠房環(huán)境和布局的要求,廠房應(yīng)選擇在自然環(huán)境好，大氣含塵、含菌量少，無有害氣體，無致敏花粉，衛(wèi)生條件較好的地區(qū)。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)與生活區(qū)、飲食區(qū)分開。廠房

13、選址與布局應(yīng)考慮風(fēng)向。高致敏藥品（如青霉素）的生產(chǎn)應(yīng)使用獨立廠房和設(shè)施。藥材和原料藥生產(chǎn)的前處理、提取、濃縮等工序不得與其制劑生產(chǎn)使用同一廠房。廠區(qū)空地應(yīng)種植草坪和樹木，將裸露土地全部覆蓋。綠化應(yīng)選用不產(chǎn)生花絮、花粉、絨毛等對環(huán)境有不良影響的樹種。,新發(fā)藥業(yè) 15,GMP對廠房和車間內(nèi)部設(shè)計的要求（一）,廠房地面、墻壁、頂棚等應(yīng)使用不起塵的建筑、裝飾材料，表面要平整、光滑、無裂紋，接縫要嚴(yán)密，不積聚塵土，并經(jīng)

14、得起沖洗及化學(xué)消毒劑的消毒。廠房墻角和頂棚角都應(yīng)作成弧形，以減少灰塵積聚，并便于清潔。廠房內(nèi)應(yīng)防止昆蟲、鳥類和鼠類等動物進入。水池下水道、地漏應(yīng)有單向閥和水封，使其不泛水、泛氣、泛味。,新發(fā)藥業(yè) 16,GMP對廠房和車間內(nèi)部設(shè)計的要求（二）,各工序要按工藝流程和潔凈級別進行合理布局，設(shè)計合理的人流、物流通道，防止交叉污染。人流與物流之間以及不同狀態(tài)的物流之間不得交叉、重疊，人流和物流通道都不得穿越整個生產(chǎn)區(qū)域

15、。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應(yīng)設(shè)置緩沖間，并有互鎖裝置，使它們之間不直接發(fā)生空氣互相流通。,新發(fā)藥業(yè) 17,GMP對生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施的要求(一),與藥品直接接觸的設(shè)備材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和物理吸附反應(yīng)。設(shè)備內(nèi)表面要求拋光，無溝槽，無銳角和死角，不掉渣，不起毛，內(nèi)部不得有螺栓、法蘭及其他連接件。運轉(zhuǎn)設(shè)備的潤滑應(yīng)采用食品級無毒潤滑劑，并盡可能不使?jié)櫥瑒B入，避免與藥品接觸。設(shè)備要定期清洗、維護、保養(yǎng)和

16、驗證，并設(shè)置明顯的狀態(tài)標(biāo)志，狀態(tài)不良的設(shè)備不得用于生產(chǎn)。,新發(fā)藥業(yè) 18,GMP對生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施的要求(二),用于分析檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合工藝和質(zhì)量要求，并定期校驗，校驗合格者要設(shè)置明顯的合格標(biāo)記，不合格者要及時更換。生產(chǎn)、檢驗設(shè)備和設(shè)施都應(yīng)有專人管理，并有完善的使用、清洗、維護和保養(yǎng)記錄。與設(shè)備連接的固定管道要根據(jù)物料的不同設(shè)置不同的顏色標(biāo)志，并標(biāo)明物料名稱、流向。,新發(fā)藥業(yè)

17、 19,GMP對文件的要求,GMP所指文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。與GMP有關(guān)的文件應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核，文件的內(nèi)容應(yīng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求一致，且內(nèi)容清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。應(yīng)按照書面規(guī)程對文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、執(zhí)行、替換、撤銷、復(fù)制、保管、銷毀等進行管理。,新發(fā)藥業(yè) 20,制藥企業(yè)文件系統(tǒng)舉例,新發(fā)藥業(yè)

18、 21,2010版GMP的修訂過程,2005年5月開始在吉林、陜西、四川、江蘇等省調(diào)研2005年7月組織部分藥品生產(chǎn)企業(yè)進行討論2005年9月發(fā)布征求意見稿2005年11月討論修訂2005年12月發(fā)布第二次修訂稿,新發(fā)藥業(yè) 22,2010版GMP修改的動機和目的,加強對弄虛作假行為的制約加強藥品注冊、生產(chǎn)與上市后監(jiān)管的聯(lián)系強化GMP軟件的全方位管理強化無菌藥品管理讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品G

19、MP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)展并走向統(tǒng)一的大趨勢，加快與國際接軌,新發(fā)藥業(yè) 23,2010版GMP修改的原則,反映當(dāng)代藥品生產(chǎn)的技術(shù)水平和管理水平——科學(xué)性掌握分寸，有利執(zhí)行和監(jiān)管——可行性應(yīng)對近年來出現(xiàn)的藥害，從保護患者的角度強化藥品的安全有效性和質(zhì)量可控性——責(zé)任性與世界發(fā)達國家的管理標(biāo)準(zhǔn)靠攏——先進性內(nèi)容全面、完整、嚴(yán)謹(jǐn)——系統(tǒng)性考

20、慮了企業(yè)投資的可承受性及對提高質(zhì)量效益和安全效益的作用——經(jīng)濟性,新發(fā)藥業(yè) 24,2010版GMP的主要變化(一),規(guī)定企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人為企業(yè)的關(guān)鍵人員。確定了以上關(guān)鍵人員的獨立職責(zé)以及生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人的共同職責(zé)。增加了廠房設(shè)施的總體原則，設(shè)置了與非藥品生產(chǎn)廠房共用的限制。潔凈度等級采用了ISO14644標(biāo)準(zhǔn)，取消了對潔凈區(qū)溫濕度的具體要求和撲塵裝置的硬性規(guī)定

21、。對水系統(tǒng)的日常監(jiān)測和趨勢分析提出了具體要求。強化了設(shè)備清洗、保潔和計量的要求，對計量器具提出了校準(zhǔn)的概念。,新發(fā)藥業(yè) 25,2010版GMP的主要變化(二),將物料的管理范圍擴大到中間品和待包裝產(chǎn)品。強化了物料的編碼、標(biāo)示、貯存條件等基礎(chǔ)管理。細化了對印字包裝材料等特殊物料的管理要求。加強了對物料、中間品和產(chǎn)品重新加工、返工和回收利用的控制。強調(diào)了設(shè)備、工藝、清潔驗證計劃的制定、驗證技術(shù)要求和確認、驗證

22、狀態(tài)的維護。文件管理增加了對電子記錄和計算機系統(tǒng)的要求。規(guī)定了文件和記錄的保存時限，強化了質(zhì)量管理部門對文件管理的責(zé)任。,新發(fā)藥業(yè) 26,2010版GMP的主要變化(三),對生產(chǎn)管理提出了過程控制的要求。對差錯、污染和交叉污染等質(zhì)量風(fēng)險的控制提出了更高的要求。將衛(wèi)生管理納入生產(chǎn)管理。提出動態(tài)質(zhì)量保證體系，加大了質(zhì)量保證的力度。規(guī)范了實驗室工作流程，強化了對實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制。對穩(wěn)定性試驗的規(guī)定更加嚴(yán)格

23、和嚴(yán)謹(jǐn)。在委托生產(chǎn)和委托檢驗中具體規(guī)定了委托方和受托方的責(zé)任以及委托合同的內(nèi)容。,新發(fā)藥業(yè) 27,2010版GMP的主要特色(一),執(zhí)行新版GMP的基礎(chǔ)是誠實守信，如果藥品GMP檢查中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)有虛假欺騙行為，即可判為檢查不合格或不通過。強調(diào)了藥品生產(chǎn)、藥品注冊以及上市后監(jiān)管的聯(lián)系，即不僅要監(jiān)管藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，還要嚴(yán)密關(guān)注藥品使用的安全情況。重點關(guān)注對實際生產(chǎn)的指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性，明確了各項具體職責(zé)，如

24、對藥品生產(chǎn)企業(yè)中的企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等。強調(diào)各章節(jié)或附錄必須把握的基本原則，增加了對復(fù)雜多變情況的適應(yīng)性。,新發(fā)藥業(yè) 28,2010版GMP的主要特色(二),細化了軟件要求，使GMP的系統(tǒng)更加全面，更具有操作性，并盡可能避免歧義。 細化了文件管理，增大違規(guī)操作的難度。 吸納融合了國際先進藥品GMP的內(nèi)容，首先是緊跟WHO所推薦的GMP標(biāo)準(zhǔn)，然后參照美國、歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，力爭使

25、我國GMP標(biāo)準(zhǔn)達到國際認可的水平。 引入了關(guān)鍵章節(jié)，如質(zhì)量風(fēng)險管理、供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)；明確了質(zhì)量受權(quán)人、設(shè)計確認等一些關(guān)鍵概念。 增加了術(shù)語章節(jié)，盡量避免因一些術(shù)語解釋不清造成的歧義以及執(zhí)行上的模糊和困難。,新發(fā)藥業(yè) 29,2010版GMP的結(jié)構(gòu)框架,采用了基本要求加附錄的結(jié)構(gòu)框架?；疽笙鄬潭ú⒕哂型ㄓ眯?，附錄針對藥品的具體類型和技術(shù)管理的特點進行特殊要求且可分步增加，以應(yīng)對監(jiān)

26、管的輕重緩急所需。 基本要求保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，涵蓋了歐盟GMP基本要求和WHO GMP主要原則中的內(nèi)容，強調(diào)了人員的素質(zhì)和質(zhì)量體系的建設(shè)，適用于所有藥品的生產(chǎn)。,新發(fā)藥業(yè) 30,2010版GMP的主要內(nèi)容,第一章 總則第二章 質(zhì)量管理第三章 機構(gòu)與人員第四章 廠房與設(shè)施第五章 設(shè)備第六章 物料與產(chǎn)品第七章 確認與驗證第八章 文件管理,第九章 生產(chǎn)管理第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

27、第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗第十二章 產(chǎn)品發(fā)運與召回第十三章 自檢第十四章 術(shù)語,共十四章，三百一十六條。,新發(fā)藥業(yè) 31,2010版GMP的附錄,附錄一 無菌藥品附錄二 原料藥附錄三 生物制品附錄四 血液制品附錄五 中藥制劑注：1、1998版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體等附錄繼續(xù)使用，暫不修訂； 2、根據(jù)我國醫(yī)藥生產(chǎn)發(fā)展和監(jiān)管的要求，隨時可能增補新

28、的附錄。,新發(fā)藥業(yè) 32,2010版GMP的無菌藥品附錄,無菌藥品附錄采用了歐盟和WHO的最新A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，并對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求。特別對懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測都設(shè)定了詳細的規(guī)定并對監(jiān)測條件給出了明確的說明。細化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求，增加了無菌操作的具體要求，強化了無菌保證的措施。以上要求為保證無菌藥品的質(zhì)量和安全提供了強有力

29、的法規(guī)及科學(xué)依據(jù)。,新發(fā)藥業(yè) 33,2010版GMP的生物制品附錄,生物制品附錄根據(jù)生物制品生產(chǎn)的特點，強調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程的嚴(yán)格控制，重點規(guī)定了防止污染和交叉污染的一系列要求，強化了對生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細胞庫系統(tǒng)的管理要求，以及對生產(chǎn)操作和原輔料的具體要求。,新發(fā)藥業(yè) 34,2010版GMP的血液制品附錄,血液制品附錄是根據(jù)我國相關(guān)法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)和2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案

30、的要求，并參照歐盟相關(guān)的GMP附錄制定的全新附錄，重點內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性，對原料血漿的復(fù)檢、檢疫期設(shè)定、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環(huán)節(jié)都特別提出了具體要求。,新發(fā)藥業(yè) 35,2010版GMP的中藥制劑附錄,中藥制劑附錄強化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存等的管理要求，

31、對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項目給出了比較全面的規(guī)范，還對提取中回收溶媒的控制提出了具體要求。,新發(fā)藥業(yè) 36,2010版GMP的原料藥附錄,原料藥附錄的修訂主要依據(jù)ICH的Q7，同時刪除了Q7中與基本要求重復(fù)的內(nèi)容，保留了針對原料藥的特殊要求。該附錄強化了軟件要求，增加了經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求，對原料藥回收、返工和重新加工進行了明確和具體的規(guī)范。,新發(fā)藥業(yè) 37,2010版GMP新增的概念和內(nèi)容

32、,質(zhì)量受權(quán)人(Qualified Person) 質(zhì)量風(fēng)險管理設(shè)計確認變更控制偏差處理糾正和預(yù)防措施(CAPA)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃,新發(fā)藥業(yè) 38,2010版GMP對機構(gòu)和人員的要求,企業(yè)和車間都應(yīng)有相應(yīng)的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗機構(gòu)，配備一定數(shù)量的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗和組織能力的管理人員和技術(shù)人員，各機構(gòu)和人員的職責(zé)要明確。從事藥品生產(chǎn)

33、、質(zhì)量管理和檢驗的人員組成應(yīng)符合專業(yè)背景要求，并定期進行專業(yè)技術(shù)和質(zhì)量管理培訓(xùn)，合格者發(fā)給合格證，不合格者不得上崗，特種工種還應(yīng)有特種培訓(xùn)上崗證。主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負責(zé)人必須為醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科以上學(xué)歷或取得中級以上職稱的技術(shù)人員，并具備三年以上的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗；生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的負責(zé)人不得相互兼任。對從業(yè)人員要定期進行健康檢查，健康不合格者要調(diào)離有健康要求的崗位，安排新的崗位或離職休養(yǎng)。,新發(fā)藥業(yè)

34、 39,2010版GMP對文件的要求,新版GMP參照歐盟GMP的基本要求和美國GMP中的相關(guān)要求，對主要文件(如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等)分門別類具體提出了編寫的要求，對批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄、造假記錄的操作難度。,新發(fā)藥業(yè) 40,2010版GMP質(zhì)量受權(quán)人的規(guī)定,要求制藥企業(yè)設(shè)置質(zhì)量受權(quán)人，是2010版GMP的一大特色。質(zhì)量受權(quán)人是指具有

35、相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗，經(jīng)企業(yè)的法定代表人授權(quán)，全面負責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級專業(yè)管理人員——專業(yè)性。質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)產(chǎn)品的放行，并保證每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——權(quán)威性。質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責(zé)，企業(yè)負責(zé)人和其他人員不得干擾——獨立性。質(zhì)量受權(quán)人必須經(jīng)過藥監(jiān)部門的培訓(xùn)、考核、認可和備案——合法性。,新發(fā)藥業(yè) 41,質(zhì)量受權(quán)人的其他職責(zé),協(xié)助企業(yè)質(zhì)量管理負責(zé)人建立

36、和實施質(zhì)量管理體系參與企業(yè)質(zhì)量手冊(包括各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程和記錄)的制訂監(jiān)控企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計、自檢和質(zhì)量回顧監(jiān)管企業(yè)質(zhì)量控制和質(zhì)量保證部門的工作監(jiān)督物料、包裝材料和生產(chǎn)過程中間品的參數(shù)放行審核和批準(zhǔn)偏差和變更的處理審核和批準(zhǔn)產(chǎn)品的召回和不合格品的處理參與外部質(zhì)量審計(供應(yīng)商審計)參與驗證指導(dǎo)員工的質(zhì)量培訓(xùn),新發(fā)藥業(yè) 42,1998版GMP對廠房潔凈等級與潔凈度的要求,注：100級要采用層流送風(fēng)方式，區(qū)

37、域內(nèi)不得設(shè)置地漏。 潔凈區(qū)內(nèi)的溫濕度控制取決于工藝要求和人體的舒適度。 潔凈區(qū)的氣壓應(yīng)高于非潔凈區(qū)10 Pa以上，相鄰的高潔凈區(qū)氣壓高于低潔凈區(qū)5 Pa以上，過敏性藥物加工區(qū)氣壓低于周圍潔凈區(qū)5 Pa以上。,新發(fā)藥業(yè) 43,2010版GMP對廠房潔凈等級與潔凈度的要求,注：(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標(biāo)準(zhǔn)的空氣懸浮粒子濃度。 (b)

38、生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。,新發(fā)藥業(yè) 44,2010版GMP對潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a),注：(a)表中各數(shù)值均為平均值 。 (b)同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)控，單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時 。,新發(fā)藥業(yè) 45,2010版GMP潔凈等級的說明,A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)，放置膠塞

39、桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域，無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,新發(fā)藥業(yè) 46,GMP認證,組織

40、機構(gòu)：國家食品與藥品監(jiān)督管理局(SFDA)對注射劑、放射性藥物、生物制品、進口藥品生產(chǎn)車間認證；省食品與藥品監(jiān)督管理局(PFDA)對其他藥品生產(chǎn)車間認證。認證程序： 1、申請，省局初審，國家審查，認證中心材料審查；2、現(xiàn)場檢查；3、審核、發(fā)證。監(jiān)督檢查：年檢，動態(tài)管理。,新發(fā)藥業(yè) 47,實施GMP認證的目的,GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥物制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。它的

41、認證包含方方面面的檢查，從廠房、地面、設(shè)備的規(guī)格，原材料、空氣和水的純化，人流和物流的走向，到人員的組成和培訓(xùn)，衛(wèi)生、生產(chǎn)和技術(shù)管理文件的規(guī)范等等。實施GMP認證的目的是要淘汰規(guī)模小、設(shè)備簡陋、生產(chǎn)條件不良、產(chǎn)品質(zhì)量差的制藥企業(yè)，促進制藥工業(yè)向規(guī)?；?、現(xiàn)代化、高質(zhì)量化方向發(fā)展。 今后，新開制藥企業(yè)必須擁有1～2個國家一二類新藥品種；固定資產(chǎn)至少要達到4000萬元。,新發(fā)藥業(yè) 48,申請GMP認證須提供的材料(一)

42、,《藥品生產(chǎn)許可證》和《企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件；藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理、GMP培訓(xùn)和GMP實施的自查情況報告；企業(yè)組織機構(gòu)圖(各部門名稱、相互關(guān)系、部門負責(zé)人)；企業(yè)負責(zé)人、部門負責(zé)人簡歷，依法經(jīng)過資格認定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表(標(biāo)明所在部門及崗位)，高、中、初級技術(shù)人員占全體員工的比例情況表； 企業(yè)生產(chǎn)范圍全部劑型和品種表，申請認證范圍劑型和品種表，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和藥品批準(zhǔn)文號，新藥證書及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件資

43、料的復(fù)印件；,新發(fā)藥業(yè) 49,申請GMP認證須提供的材料(二),企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質(zhì)量檢驗場所平面布置圖；生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖(包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖，工藝設(shè)備平面布置圖； 申請認證劑型或品種的工藝流程圖，主要過程控制點及控制項目； 企業(yè)(車間)的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空

44、氣凈化系統(tǒng)的驗證情況，檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況； 企業(yè)(車間)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄；,新發(fā)藥業(yè) 50,GMP認證程序,認證申請資料初審形式審查技術(shù)審查制定現(xiàn)場檢查方案現(xiàn)場檢查產(chǎn)品檢驗綜合評定檢查報告的撰寫及審核審核、發(fā)證追蹤管理,新發(fā)藥業(yè) 51,認證申請和資料審查,申請單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管

45、理辦法》的規(guī)定同時報送有關(guān)資料。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)在收到申請資料之日起20個工作日內(nèi)，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。認證申請資料經(jīng)局安全監(jiān)管司受理、形式審查后，轉(zhuǎn)交局認證中心。局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術(shù)審查。局認證中心應(yīng)在申請資料接到之日起20個工作日內(nèi)提出審查意見，并書面通知申請單位。,新發(fā)藥業(yè) 52,制定現(xiàn)場檢查方案,對通過

46、資料審查的單位，應(yīng)制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內(nèi)組織現(xiàn)場檢查。檢查方案的內(nèi)容應(yīng)包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現(xiàn)并需要核實的問題應(yīng)列入檢查范圍。局認證中心負責(zé)將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品監(jiān)督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應(yīng)回避本轄區(qū)藥品GMP認證的檢查

47、工作。,新發(fā)藥業(yè) 53,現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查實行組長負責(zé)制，局認證中心負責(zé)組織，并根據(jù)被檢查單位情況派員參加，監(jiān)督、協(xié)調(diào)檢查方案的實施，協(xié)助組長草擬檢查報告。省級藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負責(zé)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認證現(xiàn)場檢查。首次會議內(nèi)容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業(yè)負責(zé)人或生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門負責(zé)人，熟悉藥

48、品生產(chǎn)全過程，并能準(zhǔn)確解答檢查組提出的有關(guān)問題。檢查組須嚴(yán)格按照檢查方案對檢查項目進行調(diào)查取證。,新發(fā)藥業(yè) 54,綜合評定,檢查組須按照檢查評定標(biāo)準(zhǔn)對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結(jié)果。評定匯總期間，被檢查單位應(yīng)回避。末次會議檢查組宣讀綜合評定結(jié)果。被檢查單位可安排有關(guān)人員參加。被檢查單位可就檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目及評定結(jié)果提出不同意見及作適當(dāng)?shù)慕忉?、說明。對有爭議的問題，必要時須重新檢查核實。檢查中發(fā)

49、現(xiàn)的不合格項目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責(zé)人簽字后，雙方各執(zhí)一份。,新發(fā)藥業(yè) 55,檢查報告的撰寫及審核,根據(jù)現(xiàn)場檢查評定結(jié)果撰寫檢查報告。檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關(guān)資料等。局認證中心須在接到檢查組提交的現(xiàn)場檢查報告及相關(guān)資料之日起20個工作日內(nèi)，提出審核意見，送國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司。,新發(fā)藥業(yè)

50、 56,認證批準(zhǔn),經(jīng)局安全監(jiān)管司審核后報局領(lǐng)導(dǎo)審批。國家藥品監(jiān)督管理局在收到局認證中心審核意見之日起20個工作日內(nèi)，作出是否批準(zhǔn)的決定。 對審批結(jié)果為“合格”的藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間)，由國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予以公告?！端幤稧MP證書》有效期五年。,新發(fā)藥業(yè) 57,藥品GMP認證檢查項目,機構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備原料、輔料及包裝材料衛(wèi)生文件生產(chǎn)管理質(zhì)量管理產(chǎn)品銷售與回收投

51、訴與不良反應(yīng)報告其他,新發(fā)藥業(yè) 58,藥品GMP檢查驗證標(biāo)準(zhǔn),新發(fā)藥業(yè) 59,GMP認證過程中常見的問題(一),工藝問題工藝布局及分區(qū)不合理工藝參數(shù)不明確生產(chǎn)與工藝要求不匹配缺乏有效的工藝控制裝置設(shè)施與設(shè)備問題設(shè)備與工藝要求有差異生產(chǎn)能力不平衡，生產(chǎn)效率低設(shè)備密閉性差，存在混淆及安全衛(wèi)生隱患工作環(huán)境差，勞動強度大計量裝置和管理不完善,新發(fā)藥業(yè) 60,GMP

52、認證過程中常見的問題(二),清潔與滅菌問題缺乏在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)系統(tǒng)清潔方法沒有深入研究和驗證清潔操作規(guī)程不完善檢驗方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性范圍、檢測范圍、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)檢驗方法驗證數(shù)據(jù)不完整缺乏物料和中間品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品保存條件不符合要求,新發(fā)藥業(yè) 61,GMP認證過程中常見的問題(三),設(shè)計與工程問題設(shè)計流程不合理設(shè)備選型、安裝不

53、當(dāng)設(shè)備驗證數(shù)據(jù)不健全工程遺留問題未處理好文件資料問題文件不全內(nèi)容不完善系統(tǒng)性差記錄不整潔,新發(fā)藥業(yè) 62,GMP認證過程中常見的問題(四),機構(gòu)與人員問題機構(gòu)設(shè)置不健全人員組成不合理部分關(guān)鍵人員資質(zhì)不夠人員培訓(xùn)有缺陷工藝控制問題過程控制粗放，控制項目少，工藝波動大，控制范圍和手段不明確缺乏系統(tǒng)的工藝改進試驗，物料和工藝條件隨意變更，偏差處理和變更驗證數(shù)據(jù)不完善物料平衡數(shù)據(jù)不齊全，偏離平衡

54、的原因分析不到位,新發(fā)藥業(yè) 63,PIC/S ——國際藥品認證合作組織,PIC/S是Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme的縮寫，意為國際藥品認證合作組織。PIC/S成立于1995年11月2日，其宗旨是以統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)實施藥品GMP認證，在自愿的基礎(chǔ)上，各成員國相互承認官方GMP認證報告

55、，以降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時間和物質(zhì)成本。PIC/S GMP是迄今全球最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腉MP規(guī)范，因此實施PIC/S GMP后，可進一步提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全。PIC/S的三大核心是安全(原料和生產(chǎn)過程的嚴(yán)密監(jiān)控)，有效(處方的最優(yōu)化及其監(jiān)控)和均一(官方與國際的通用認證)。,新發(fā)藥業(yè) 64,PIC/S的任務(wù),相互承認官方認證結(jié)果制定統(tǒng)一的GMP規(guī)范統(tǒng)一GMP認證系統(tǒng)對檢查認證人員統(tǒng)一培訓(xùn)進

56、行GMP信息的交流建立各國衛(wèi)生主管機關(guān)的檢查互信,新發(fā)藥業(yè) 65,國家和地方藥監(jiān)局頒發(fā)的GMP認證證書,新發(fā)藥業(yè) 66,獸藥GMP證書,新發(fā)藥業(yè) 67,美國GMP認證證書,新發(fā)藥業(yè) 68,WHO的GMP認證證書,新發(fā)藥業(yè) 69,一些國家監(jiān)管GMP的政府機構(gòu),中國——國家食品和藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drugs Ad