第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1、第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證,質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是質(zhì)量管理的一部分，主要強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照質(zhì)量管理規(guī)定的方法和規(guī)程，對原輔料、包裝材料、中間品和成品進(jìn)行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品符合已經(jīng)確認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程，因此質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的檢查核心也是在這個過程中，各個環(huán)節(jié)是否制定有可行的制度和規(guī)程，是否,【檢查核心】,按照規(guī)程進(jìn)行操作并記錄；各種物料及中間品、產(chǎn)品是否

2、制定有放行標(biāo)準(zhǔn)，是否按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測和放行并記錄。 本章是判斷一個企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)是否能夠滿足要求的重要一章。通過本章的檢查，判斷一個企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)是否有效運行，是否能夠?qū)①|(zhì)量風(fēng)險降到最低，是否能夠為保證產(chǎn)品符合預(yù)定用途和注冊要求進(jìn)行必須的質(zhì)量控制和檢驗。,,【檢查條款及要點】,第二百一十七條　質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗，確需委托檢驗的，應(yīng)當(dāng)按照第十一

3、章中委托檢驗部分的規(guī)定，委托外部實驗室進(jìn)行檢驗，但應(yīng)當(dāng)在檢驗報告中予以說明。,——條款解讀,第一節(jié) 質(zhì)量控制實驗室管理,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百一十八條　質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實驗室的資質(zhì)和經(jīng)驗，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實驗室。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百一十九條　質(zhì)量控制實驗室的檢驗人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中專或高中以上學(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗操作相關(guān)的實踐培訓(xùn)且通

4、過考核。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十條　質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十一條　質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求： （一）質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件： 1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 2. 取樣操作規(guī)程和記錄； 3. 檢驗操作規(guī)程和記

5、錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?4. 檢驗報告或證書； 5. 必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告； 6. 必要的檢驗方法驗證報告和記錄； 7. 儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。,（二）每批藥品的檢驗記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況； （三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生

6、物監(jiān)測數(shù)據(jù)）； （四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十二條　取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查； （二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定： 1. 經(jīng)授權(quán)的取樣人； 2. 取樣方法； 3. 所用器具； 4. 樣品

7、量； 5. 分樣的方法； 6. 存放樣品容器的類型和狀態(tài)；,7. 取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識； 8. 取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項； 9. 貯存條件； 10. 取樣器具的清潔方法和貯存要求。 （三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性； （四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批

8、次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；,（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息； （六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十三條　物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項檢驗； （二）符合下列情形之

9、一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行驗證： 1. 采用新的檢驗方法； 2. 檢驗方法需變更的； 3. 采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法； 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 （三）對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；,（四）檢驗應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致；

10、（五）檢驗應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對； （六）檢驗記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： 1. 產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； 2. 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程； 3. 檢驗所用的儀器或設(shè)備的型號和編號； 4. 檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；,5. 檢驗所用動物的相關(guān)

11、信息； 6. 檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度； 7. 檢驗結(jié)果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號； 8. 檢驗日期； 9. 檢驗人員的簽名和日期； 10. 檢驗、計算復(fù)核人員的簽名和日期。 （七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗應(yīng)當(dāng)有記錄；,（八）應(yīng)當(dāng)對實驗室容量分析用玻

12、璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查； （九）必要時應(yīng)當(dāng)將檢驗用實驗動物在使用前進(jìn)行檢驗或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實驗動物管理規(guī)定。動物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十四條　質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)建立檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析

13、,,第二百二十五條　企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理； （二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品； （三）成品的留樣： 1. 每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品； 2. 留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包

14、裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；,3. 每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）； 4. 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施； 5. 留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄； 6. 留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年； 7.

15、如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。,（四）物料的留樣： 1. 制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣； 2. 物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要； 3. 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與

16、藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短； 4. 物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百二十六條　試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估； （二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要

17、時，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期； （三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗； （四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培,養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄； （五）配制的

18、培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄； （六）應(yīng)當(dāng)有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄； （七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人； （八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)當(dāng)對檢定菌的生長特性有不利影響。,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百二十七條　標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?/p>

19、的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用； （二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件； （三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化

20、證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百二十八條　應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。,——條款解讀,第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百二十九條　物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包

21、裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果； （二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定； （三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十條　產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項內(nèi)容： 1. 主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證；

22、 2. 已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； 3. 所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； 4. 變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； 5. 對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核； 6. 所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已,經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。

23、 （二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定； （三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行； （四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十一條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出

24、度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。,——條款解讀,第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十二條　持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。,——條款解讀,——檢查要點,,

25、——典型缺陷及分析,,第二百三十三條　持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護。。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十四條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容： （一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)； （二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，

26、可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法； （三）檢驗方法依據(jù)； （四）合格標(biāo)準(zhǔn)； （五）容器密封系統(tǒng)的描述； （六）試驗間隔時間（測試時間點）；,（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）； （八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十五條　考察批次數(shù)和

27、檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十六條　某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分

28、析,,第二百三十七條　關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十八條　應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必

29、要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百三十九條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百四十條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。 第

30、二百四十一條　應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。,第四節(jié) 變更控制,第二百四十二條　變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。 第二

31、百四十三條　與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。,第二百四十四條　改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百四十五條　變更實施時

32、，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 第二百四十六條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百四十七條　各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 第二百四十八條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。,第五節(jié) 偏差處理,第二百四十九條　任何

33、偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。,第二百五十條　任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)

34、行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。,第二百五十一條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百五十二條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)

35、與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。,第六節(jié) 糾正措施和預(yù)防措施,第二百五十三條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括： （一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法； （二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因； （三）確

36、定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生； （四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性； （五）對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；,（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人； （七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。 第二百五十四條　實施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。,——條款解讀,——檢查要點,,——

37、典型缺陷及分析,,第二百五十五條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。 主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。 企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨立作出質(zhì)量評估。,第七節(jié) 供應(yīng)商的評估

38、和批準(zhǔn),——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百五十六條　應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。 如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百五十七條

39、　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗。 第二百六十二條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,——條款解讀,第二百五十八條　現(xiàn)場質(zhì)量審

40、計應(yīng)當(dāng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應(yīng)當(dāng)對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)。現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)當(dāng)有報告。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百五十九條　必要時，應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 第二百六十條　質(zhì)量管理部門對物料供

41、應(yīng)商的評估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。,第二百六十一條　改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百六十三條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽

42、訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。 第二百六十四條　質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計。,第二百六十五條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗數(shù)據(jù)

43、和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百六十六條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。 當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照

44、產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析： （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；,第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果； （三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； （五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；

45、 （六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更； （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查； （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；,（十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況； （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。 第二百六十七條

46、　應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。,第二百六十八條　藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。,——條款解讀,——檢查要點,,——典型缺陷及分析,,第二百六十九條　應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。 第二百七十

47、條　應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。 第二百七十一條　應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。,第九節(jié) 投訴與不良反應(yīng)報告,第二百七十二條　應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)

48、人通報。 第二百七十三條　所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個細(xì)節(jié)，并進(jìn)行調(diào)查。 第二百七十四條　發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。 第二百七十五條　投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。,第二百七十六條　應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施。