copd-講課

1、AECOPD的抗菌治療,,我國(guó)近年部分地區(qū)40歲以上人群COPD患病率的調(diào)查,地區(qū) 患病率 COPD數(shù)/流調(diào)人數(shù)北京(延慶縣) 9.11% 148/1624廣東(韶關(guān)、廣州） 9.40% 309/3286天津市 10.52% 119/1131總體

2、 9.53% 576/6041,,,,,（中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集。 2004.9 沈陽(yáng)）,COPD嚴(yán)重程度分級(jí),,級(jí)別 特點(diǎn),,0級(jí)：危險(xiǎn)期 肺功能正常

3、 慢性癥狀（咳嗽、咳痰）I 期：輕度 FEV1/FVC < 70% FEV1≥ 80%預(yù)計(jì)值 伴或不伴慢性癥狀（咳嗽、咳痰）II期：中度 FEV1/FVC < 70% 30%≤FEV1<80%預(yù)計(jì)值

4、IIA: 50%≤FEV1 <80%預(yù)計(jì)值 IIB: 30%≤FEV1 <50%預(yù)計(jì)值 伴或不伴慢性癥狀（咳嗽、咳痰和呼吸困難）III期：重度 FEV1/FVC < 70% FEV1 < 30%預(yù)計(jì)值，或FEV1<50%預(yù)計(jì)值

5、 加上呼吸衰竭或右心衰竭的臨床征象,,AECOPD及其頻繁發(fā)作的危害,AECOPD-不同的定義,癥狀增加和/或醫(yī)療需要增加 氣促、咳嗽、咳痰加重并持續(xù)一周或以上 Gross NJ, J Respir Dis, 2001，22：S65-8氣促、咳嗽和痰量增加 ACP-ASIM/AC

6、CP, Ann Intern Med, 2001, 134:595-9氣促加重是主要表現(xiàn)，常伴喘息和胸部緊迫感，咳嗽和痰量增加，痰的顏色和粘度改變，發(fā)熱 GOLD, 2001通常認(rèn)為是在疾病過(guò)程中，患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。此外亦可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂

7、等癥狀。,AECOPD常用的可操作定義（歐美共識(shí)會(huì)議）與穩(wěn)定期相比，病人情況持續(xù)惡化，超過(guò)日間正常的變化，即有COPD基礎(chǔ)的病人急性起病，并需要對(duì)常規(guī)用藥加以調(diào)整 Rodriguez-Roisin, R. Chest, 2000, 117:398S-401S目前大多數(shù)研究仍采用Anthonisen的定義和分型標(biāo)準(zhǔn)氣促加重痰量增加痰變膿性,AECOPD-不同的定義,AECOPD > 2次/年的危險(xiǎn)

8、因素,年齡增大肺功能受損程度加重慢支粘液分泌過(guò)多既往發(fā)作頻繁每日均發(fā)作咳嗽和喘鳴支氣管炎癥狀,,,,FEV1 (L),,,,,,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,,,,,,0,1,2,3,4,年,,,,,,,,,,109例COPD患者為期4年研究，急性發(fā)作對(duì)肺功能的影響平均 FEV1 = 1.00 L頻發(fā)加重，每年下降 4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%,AECOPD頻發(fā)嚴(yán)重?fù)p害肺功能,AECOPD

9、頻發(fā)增加臨床治療失敗率,n = 107,至少有一次治療失敗的病例數(shù) (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,急性加重對(duì)健康的影響,8-10 (= 顯著影響),評(píng)分1 - 10:影響程度,AECOPD對(duì)患者的影響,AECOPD對(duì)患者的影響,在上一次急性加重中，患者..,%,目前治療方案,患者對(duì)抗生素治療的期望,,,,AECOPD病原學(xué)及“細(xì)菌負(fù)荷”在發(fā)病中的作用,,,,,COPD中的細(xì)菌感染,菌株特

10、異性免疫反應(yīng)+/- 抗生素,感染菌株被清除,,持續(xù)感染,,,獲得新的NTH1菌株,臨床癥狀水平,組織侵入抗原性改變,,急性發(fā)作,,定植,NTH1：(未定型流感嗜血桿菌）,慢性細(xì)菌定植,慢性炎癥(細(xì)菌 + 宿主- 介導(dǎo)的免疫因子),呼吸道上皮受損,宿主防御機(jī)制受損:呼吸道病毒新的細(xì)菌菌株環(huán)境刺激,急性或慢性炎癥(細(xì)菌 + 宿主- 介導(dǎo)的免疫因子),,,,,,,肺功能進(jìn)行性下降，以及生活質(zhì)量進(jìn)行性惡化,,,吸煙/刺激物,AE

11、COPD的發(fā)病機(jī)制,,,80%感染因素所致細(xì)菌感染40- 60%病毒感染30% 非典型病原體5-10%,20%非感染因素所致環(huán)境因素服藥依從性差,80%,20%,感染極易導(dǎo)致COPD患者急性加重,Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16.,COPD不同病期病原體的分布,非典型病原體和病毒,肺炎支原體<10%肺炎衣原體

12、5%~20%病毒20%~50%不能區(qū)別急性獲得與慢性攜帶,臨床和實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果,1、COPD患者常存在流感嗜血桿菌等細(xì)菌定植，加重氣道損傷2、COPD加重期較穩(wěn)定期細(xì)菌增加3、細(xì)菌定植與痰或肺泡灌洗液中炎癥標(biāo)志物濃度增加存在相關(guān),AECOPD細(xì)菌負(fù)荷與臨床特征,支氣管鏡檢查的結(jié)果,細(xì)菌負(fù)荷的閾值理論,Miravitlles M, ERJ 2002;20(S): 9~19,AECOPD必須是氣道內(nèi)存在最低的細(xì)菌負(fù)荷，其炎

13、癥反應(yīng)的閾值足以引起急性加重的癥狀。此閾值測(cè)定困難，由于不同修正因素的作用，不同病人的閾值可以各異。調(diào)節(jié)閾值的因素包括內(nèi)源性和外源性兩類。,影響臨床“閾值”水平的因素,內(nèi)在因素肺功能水平吸煙數(shù)量防御機(jī)制受損合并疾病氣道高反應(yīng)性年齡,外在因素細(xì)菌種類寒冷空氣質(zhì)量穩(wěn)定和發(fā)作期治療,細(xì)菌負(fù)荷閾值理論的臨床意義(1),1、AECOPD是由于氣道細(xì)菌引起的炎癥過(guò)程，出現(xiàn) 急性加重癥狀必然在氣道內(nèi)有最低的細(xì)菌負(fù)荷

14、2、1個(gè)或多個(gè)修正因素將使不同病人出現(xiàn)急性加重所 需要的細(xì)菌濃度不同。3、當(dāng)修正因素很多時(shí)，急性加重所需要的細(xì)菌很低 甚至為0(粘液性或非感染性急性加重)；相反，很 少或沒(méi)有修正因素，則需要高濃度的細(xì)菌負(fù)荷。,細(xì)菌負(fù)荷閾值理論的臨床意義(2),1、 AECOPD采用抗生素和激素聯(lián)合治療可能是有意義的。2、閾值理論可以解釋AECOPD抗菌治療效果上的差異，有助于澄清有關(guān)抗菌治療價(jià)值的爭(zhēng)議。3

15、、積極、高效的抗菌治療不僅迅速解除癥狀，而且可以有效降低細(xì)菌負(fù)荷，預(yù)防下一次的發(fā)作。,AECOPD的抗菌治療,AECOPD 不是 CAP,AECOPD是COPD患者在疾病進(jìn)程中的一個(gè)常見(jiàn)的導(dǎo)致COPD病情加重的重要危險(xiǎn)因素。AECOPD是主要表現(xiàn)為與穩(wěn)定期不同的癥狀變化。目前AECOPD的治療比較混亂，缺乏明確的治療標(biāo)準(zhǔn)（采用與CAP相同的標(biāo)準(zhǔn)）COPD患者的診斷率低AECOPD治療失敗導(dǎo)致復(fù)發(fā)，并進(jìn)一步導(dǎo)致COPD惡化，

16、導(dǎo)致肺功能損失，及早診斷和適當(dāng)?shù)母深A(yù)是阻止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。,GOLD – COPD治療的目標(biāo),阻止疾病的進(jìn)展緩解癥狀改善運(yùn)動(dòng)的耐受性改善健康狀況防止并治療并發(fā)癥阻止并治療急性加重降低死亡率,AECOPD療效評(píng)價(jià)需考慮：,短期后果治愈/改善恢復(fù)速度細(xì)菌負(fù)荷減少 (清除)支氣管炎癥反應(yīng)減少生活質(zhì)量肺功能,長(zhǎng)期后果離下次急性發(fā)作的時(shí)間COPD進(jìn)展生活質(zhì)量社會(huì)和整體經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,COPD發(fā)病率高，且與社會(huì)老齡化

17、相關(guān)感染極易導(dǎo)致COPD患者急性加重細(xì)菌負(fù)荷是導(dǎo)致COPD發(fā)展為AECOPD的基礎(chǔ)理論,,- 我國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)9,抗菌治療應(yīng)盡可能將細(xì)菌負(fù)荷降低到最低水平，以延長(zhǎng)COPD急性加重的間隔時(shí)間,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組,AECOPD抗菌治療指征：,應(yīng)該符合GOLD的總體治療原則，體現(xiàn)在減少AECOPD的發(fā)病次數(shù)延長(zhǎng)兩次急性發(fā)作的間期迅速改善患者癥狀,改善肺功能早期診斷并給與適當(dāng)?shù)?/p>

18、抗菌藥物進(jìn)行治療，從而減緩疾病進(jìn)展，降低死亡率。,AECOPD抗菌治療指征,2006年GOLD建議以下情況需應(yīng)用抗菌藥物：1.出現(xiàn)三個(gè)主要癥狀的COPD急性加重期的患者，即：呼吸困難、痰量增多、膿痰2.出現(xiàn)三個(gè)主要癥狀中的兩個(gè)，其中有一個(gè)癥狀是膿痰 ；3.需要機(jī)械通氣（有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)）的COPD急性加重期的患者,,,,細(xì)菌清除率,盡可能選擇將細(xì)菌負(fù)荷降低到最低水平的抗菌藥物,生物被膜,免疫作用,在COPD的穩(wěn)定期，氣道內(nèi)存在一定負(fù)荷

19、量的細(xì)菌定植，當(dāng)細(xì)菌負(fù)荷量增加到一定水平時(shí)會(huì)引起AECOPD的發(fā)生1,生物被膜能阻止細(xì)菌暴露于抗菌藥物，最終使細(xì)菌免于被清除1，從而引發(fā)遷延不愈，COPD反復(fù)發(fā)作,患者免疫功能低下，細(xì)菌極易侵入機(jī)體導(dǎo)致感染發(fā)生2，,,應(yīng)選擇可快速清除致病菌、有效破壞生物被膜、改善患者免疫狀態(tài)的抗菌藥物,,1 Miravitlles M et al. Eur Respir J. 2002; 20 (Suppl 36) : 9s–19s.2 汪復(fù)等。

20、中國(guó)感染與化療雜志. 2007;7:230-232,AECOPD抗菌治療的病人分層,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組,2007年(修訂版)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)COPD推薦 氟喹諾酮類(莫西沙星)用于治療AECOPD,AECOPD抗菌治療的抗生素推薦,輕度或中度青霉素、β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸）、大環(huán)內(nèi)酯類（阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素）、第一代或第二代頭孢菌素、多西環(huán)素、左氧氟沙

21、星等中度或極重度（無(wú)銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素）β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第二代或第三代頭孢菌素、氟喹諾酮（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）中度或極重度（有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素）有抗銅綠假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，如頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等，也可聯(lián)合氨基糖苷類、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）研究表明,與其他抗菌藥物相比,新的具有高體外抗菌活性的抗菌藥物如吉米沙星和莫西沙星

22、,不但可以提高AECOPD的短期療效,且可以延長(zhǎng)距下次急性發(fā)作時(shí)的時(shí)間,降低住院率,氟喹諾酮類抗菌藥物如莫西沙星不僅可強(qiáng)效清除AECOPD常見(jiàn)致病菌、有效破壞細(xì)菌生物被膜，同時(shí)還具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能此外，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星可有效修復(fù)肺上皮細(xì)胞，可有效應(yīng)對(duì)感染、保護(hù)細(xì)胞免受損害,指南推薦莫西沙星治療AECOPD的原因：有效清除AECOPD致病菌，快速緩解癥狀強(qiáng)效破壞生物被膜，降低細(xì)菌負(fù)荷，延長(zhǎng)發(fā)作間期免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞保護(hù)機(jī)制同樣有利

23、于快速、強(qiáng)效治療AECOPD眾多臨床研究證實(shí)：莫西沙星能快速、安全治療AECOPD,闡明細(xì)菌感染在COPD 急性加重期的作用存在困難,1. COPD 患者即使在穩(wěn)定期下呼吸道也存在細(xì)菌定植; 2. COPD 患者具有高度異質(zhì)性,不同患者, 細(xì)菌種類不同, 發(fā)揮作用不同;3. 咳痰標(biāo)本培養(yǎng)不能準(zhǔn)確反映下呼吸道病變情況;4.即使細(xì)菌在COPD 急性加重期起作用, 僅能解釋50% 由感染原因引起的COPD 急性加重; 5.引起CO