藥用微生物學(xué)綜述

1、微生物生物轉(zhuǎn)化在藥物合成中的應(yīng)用微生物生物轉(zhuǎn)化在藥物合成中的應(yīng)用摘要：摘要：微生物在藥物的合成開(kāi)發(fā)中具有十分重要的作用，除了其次級(jí)代謝產(chǎn)物成為疾病的藥物來(lái)源外，微生物的酶在藥物合成中的應(yīng)用也越來(lái)越多，微生物的酶生物轉(zhuǎn)化具有反應(yīng)溫和、立體選擇性強(qiáng)和效率高的優(yōu)點(diǎn)，已成功地應(yīng)用于甾體藥物和手性藥物的合成中，在某些中藥的開(kāi)發(fā)中也有廣闊的前景。微生物對(duì)藥物合成的貢獻(xiàn)越來(lái)越大，仍然具有更深的潛力。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：微生物；生物轉(zhuǎn)化；甾體；手性藥物Th

2、eApplicationsofMicrobialBiotransfmationinPharmaceuticalSynthesisAbstract：Microganismsplayaveryimptantroleinthedevelopmentofsyntheticdrugs.Inadditiontotheirsecondarymetabolitesasanewmedicinesourcetheapplicationofmicrobial

3、enzymesindrugsynthesisisalsoincreasing.ThemicrobialtransfmationhasbeensuccessfullyappliedtothesynthesisofthesteroiddrugschiraldrugshasbroadprospectsinthedevelopmentofTraditionalChineseMedicinesbecauseoftheadvantagesofmil

4、dreactionstereoivityhighefficiency.Microganismsmakeabiggerbiggercontributiontodrugsynthesisstillhaveagreaterpotential.KeyWds:MicroganismTransfmationSteroidChiraldrugs微生物生物轉(zhuǎn)化是指利用生物體系，如細(xì)胞和酶等作為催化劑，實(shí)施有機(jī)合成目的的合成方法，具有傳統(tǒng)化學(xué)合成不可比擬

5、的優(yōu)點(diǎn)，如選擇性好、催化效率高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等。微生物轉(zhuǎn)化提供了許多常規(guī)化學(xué)方法不能或不易完成的合成方法[1]?，F(xiàn)代生物轉(zhuǎn)化研究一般認(rèn)為始于巴斯德時(shí)代，但工業(yè)化生物轉(zhuǎn)化最重要的里程碑應(yīng)該是二十世紀(jì)50年代利用微生物對(duì)甾體化合物的結(jié)構(gòu)改造。此后，一些重要生物技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)致了有些傳統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)工藝被由生物催化劑催化的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)所代替，目前微生物生物轉(zhuǎn)化已在復(fù)雜分子藥物（典型如甾體藥物）的合成或半合成、手性藥物拆分或不對(duì)稱合成以及

6、中藥現(xiàn)代化合成等方面有了較為成功的巨大發(fā)展，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)路線，降低了成本。⒈微生物轉(zhuǎn)化與復(fù)雜分子藥物合成分子結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的藥物，如甾體藥物等，依靠傳統(tǒng)的化學(xué)工藝進(jìn)行合成，不僅合成路線復(fù)雜，一些特殊位點(diǎn)上的反應(yīng)也難以進(jìn)行，如甾體C11位羥化反應(yīng)，化學(xué)法很難進(jìn)行，而采取微生物轉(zhuǎn)化法則比較容易。1.1甾體藥物的微生物合成微生物選擇性降解植物甾醇側(cè)鏈獲取甾體藥物合成的重要中間體雄4烯317二酮(4AD)和雄甾14二烯317二酮(ADD)對(duì)于我

7、國(guó)制藥行業(yè)具有重要意義。對(duì)4AD和ADD的活性部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造可以合成出多種甾體藥物。微生物對(duì)甾醇作用產(chǎn)生4AD和ADD主要包括側(cè)鏈的降解C3位羥基氧化成酮基以及C56位雙鍵的氫化。其中起決定作用的是側(cè)鏈的降解。甾醇側(cè)鏈的降解開(kāi)始于C27位的羥化然后經(jīng)過(guò)氧化最終截?cái)嘤贑17位。選擇性控制微生物降解側(cè)鏈的途徑主要有以下兩種:加入酶抑制劑以及利用誘變技術(shù)。諾卡氏菌、分枝桿菌、節(jié)桿菌和假單胞桿菌等微生物都能將甾醇類化合物作為碳源利用而使甾醇降

8、解。其中分枝桿菌應(yīng)用最為廣泛。1.2其余復(fù)雜藥物的合成除甾體藥物外，一些分子結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，難以通過(guò)化學(xué)法全合成的中藥，如青蒿素，也可通過(guò)微生物轉(zhuǎn)化來(lái)合成。青蒿素是我國(guó)從中藥中自主開(kāi)發(fā)的抗瘧藥物，許多科研工作者都試圖通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，以提高青蒿素的資源利用率。迄今已制備了數(shù)百個(gè)青蒿素的衍生物，并篩選出雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿虎酯及青蒿酯鈉等幾個(gè)高效抗瘧衍生物，但是由于青蒿素的有效活性基團(tuán)過(guò)氧橋的不穩(wěn)定性，使得對(duì)青蒿素結(jié)構(gòu)改造無(wú)法在酮基

9、以外的部位進(jìn)行，目前可用的化學(xué)改造方法都停留在對(duì)酮基的還原及對(duì)羥基的取代反應(yīng)上。[1]Chris[7]等人依次利用改造篩選過(guò)的高產(chǎn)大腸桿菌（Escherichiacoli，25gL）和酵母（Sacomycescerevisiae，40gL）發(fā)酵來(lái)半合成青蒿素，通過(guò)大腸桿菌合成中間體紫穗槐二烯，然后轉(zhuǎn)移到酵母中發(fā)酵，最后進(jìn)行簡(jiǎn)單地化學(xué)修飾，得到抗瘧疾藥青蒿素。下圖為主要合成流程。C.J.Paddon[8]等人利用基因修飾的酵母菌進(jìn)行發(fā)酵生