脆性x智力低下1基因與女性卵巢功能關系的研究進展

1、脆性脆性X智力低下智力低下1基因與女性卵巢功能關系的研究進展基因與女性卵巢功能關系的研究進展馬瑞紅夏天1賀海蓮劉麗靜脆性X智力低下1基因（fragileXmentalretardation1FMR1）最初受到重視緣于其可導致一種常見的遺傳性疾病——脆性X綜合征（fragileXsyndromeFXS），但是近年來其與卵巢功能的相關性也引起了很多生殖專家的關注，筆者就本方面的進展做一報道，希望對臨床工作者有所幫助。1FMR1基因與卵巢功能

2、的相關性研究FMR1基因位于X染色體上Xq27.3區(qū)域，全長大約40個堿基[1]，在其5’端非編碼區(qū)有一個不穩(wěn)定的胞嘧啶鳥嘌呤鳥嘌呤（CGG）三核苷酸的重復序列，在世代遺傳的過程中可能會發(fā)生異常的擴增，當擴增次數(shù)200時會導致FXS[2]。CGG重復序列在人群中具有多態(tài)性，包括正常范圍、中間范圍（又稱灰色區(qū)域）、前突變及全突變4種形式[3]。對于女性而言，除FXS外，F(xiàn)MR1基因還容易導致卵巢功能受損，即脆性X相關的原發(fā)性卵巢功能不足（

3、fragileXassociatedprimaryovarianinsufficiency，F(xiàn)XPOI）[2]，包括卵巢早衰（prematureovarianfailurePOF）及卵巢儲備功能下降（diminishedovarianreserveD），卵巢過早衰老（prematureovarianagingPOA）等[45]。研究發(fā)現(xiàn)FMR1基因與人類生殖細胞的增殖有關[6]，胎兒的卵巢及成年女性卵泡的顆粒細胞上都有FMR1基因的表達

4、[78]。Hoffman等[9]在動物研究中觀察到FMR1前突變小鼠卵巢的發(fā)展及始基卵泡池的建立是正常的，但是各級卵泡損失加速，很多卵泡核內可見脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardationproteinFMRP）的表達異常增高及高度的泛素化，與正常小鼠卵巢相比，前突變小鼠卵巢中卵泡較小，顆粒細胞較少，表現(xiàn)出明顯的卵巢過早衰老的證據(jù)。Lu等[10]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)FMR1前突變的RNA使得生長中卵泡的數(shù)量減少，卵

5、泡凋亡增加，導致雌性生殖能力受損，同時血清中的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、17β雌二醇濃度也發(fā)生改變。Ferder等[11]發(fā)現(xiàn)大鼠卵泡生長過程中，在mRNA水平及蛋白水平都存在FMR1基因表達的調節(jié)。有研究明確提出前突變攜帶者的AMH水平要低于非攜帶女性[12]。D患者中前突變及中等程度的等位基因的流行率高于贈卵者及其他原因所引起的不孕者[45]。Gleicher等發(fā)現(xiàn)，隨著FMR1基因上的CGG重復次數(shù)（CGGn）增多

6、（30CGGn55），POA發(fā)生的風險及嚴重程度隨之增加[13]。≤38歲的基金項目：國家自然科學基金（81273791）作者單位：300193天津，天津中醫(yī)藥大學1通信作者：夏天，Email:xiatian76@其分為正常型（nm）、雜合子型（het）和純合子型（hom），純合子型指的是兩個等位基因的長度均不在正常范圍之內，其亞型可分為低低（homlowlow），高高(homhighhigh)，或低高(homlowhigh)三種，雜合

7、子型指的是只有1個等位基因不在正常范圍之內，其亞型可分為正常低（hetnmlow）或正常高(hetnmhigh)兩種[32]。Gleicher等進一步觀察到不同F(xiàn)MR1基因型女性的卵巢儲備功能及“老化方式”存在明顯差異：在年輕時，nm基因型女性的是最好的，其次是het基因型的女性，hom基因型女性的是三者中最低的。但是隨著年齡增加，nm基因型的女性的迅速下降，而het基因型及hom基因型女性卵巢的“老化”就比較緩慢，結果到3334歲，n

8、m型女性的抗苗勒氏管激素（AMH）值要明顯低于het型女性的值，到40多歲時甚至比hom型患者的AMH值還低[3233]。由于不同種族間FMR1基因分布存在差異：亞洲女性表現(xiàn)出較多的hetnmhigh亞型，相反，非洲女性表現(xiàn)出較高的hetnmlow亞型，高加索女性在兩種亞型中比例都居中[34]。因此不同種族呈現(xiàn)出不同的FMR1基因型及卵巢老化模式：非洲女性主要表現(xiàn)為hetnmlow亞型，年輕時FSH水平較低，AMH值較高，募集的卵泡數(shù)目

9、多于高加索及亞洲女性，反應出具有較高的，但是在年老時，其FSH值最高，AMH值及卵泡數(shù)最低，最低；亞洲女性hetnmhigh亞型占優(yōu)勢，年輕時較低，但是年老時，亞洲女性的最好（AMH值高于高加索及非洲女性），其反而得到了很大程度的保存。高加索女性的卵巢FMR1基因型及亞型的分布最不均勻（差異較大）[35]。同時這種差異，也決定了不同的體外受精（IVF）妊娠結局：非洲女性的妊娠概率最低，其次為高加索女性，亞洲女性的妊娠概率最高，但是與高加

10、索女性的差異沒有統(tǒng)計學意義[34]。同時FMR1基因也影響了D的治療效果，研究中發(fā)現(xiàn)POA、D女性補充雄激素的效果是隨著FMR1基因型的不同而有差異[36]，F(xiàn)MR1基因影響DHEA轉換為睪酮的轉換率，而hetnmhigh亞型的轉換率明顯優(yōu)于其余基因型及亞型[37]。在研究中，F(xiàn)MR1基因的兩個亞型表現(xiàn)出截然相反的兩種作用：攜帶hetnmlow亞型的女性卵巢表現(xiàn)出多囊卵巢樣的特征，在年輕時卵泡過度募集，從而使得快速消耗，導致女性在很早的

11、年齡就出現(xiàn)D，IVF妊娠的成功率降低，且攜帶hetnmlow亞型的女性中自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也明顯增加[3839]。此外，hetnmlow亞型，還可能潛在的與乳腺癌1號基因（BRCA1）或乳腺癌2號基因（BRCA2）相關的癌癥風險有關[40]。而與此相反的是，攜帶hetnmhigh亞型的女性在年輕時較低，但是下降緩慢，使得其在較年老時仍具有生殖能力，IVF妊娠的成功率較高，這樣的女性自身免疫系統(tǒng)異常及BRCA突變的發(fā)病率也較低，表現(xiàn)