20_01(第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥)

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAID,內(nèi)容提要,1.解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、作用機制及常見不良反應(yīng) (1)解熱鎮(zhèn)痛藥的藥理作用 (2)作用機制(3)常見不良反應(yīng) 2.非選擇性環(huán)氧酶抑制藥 包括水楊酸類、苯胺類 、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類 、吡唑酮類、烷酮類、異丁芬酸類等,內(nèi)容提要,3.選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

2、包括塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利等。 4.抗痛風(fēng)藥 痛風(fēng)藥物按藥理作用分為以下幾類：(1）抑制尿酸合成的藥物如別嘌醇；(2）增加尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴馬隆等；(3）抑制白細胞游走進入關(guān)節(jié)的藥物如秋水仙堿等;(4）一般的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物如NSAIDs等。,教學(xué)基本要求,學(xué)習(xí)目標 1.掌握：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共性，掌握阿司匹林的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及藥物相互作用 2. 熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類和各

3、代表藥物，熟悉對乙酰氨基酚的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng) 3.了解：其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用特點、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 (NSAIDS)【定義】 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為NSAIDS。,共同的藥理作用NSAIDS作用機制：抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶（環(huán)加氧酶，PG合成酶，COX),阻止PG合成揮發(fā)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。,第一節(jié) 概 述,解熱鎮(zhèn)痛藥

4、的化構(gòu)不同，但藥理作用、作用機制及常見不良反應(yīng)相似,一、共同藥理作用 1. 解熱作用,,【發(fā)熱】 當(dāng)外熱原(病原微生物、內(nèi)毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（白三烯）→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調(diào)節(jié)中樞→調(diào)定點上移→體溫↑。,圖：解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制,發(fā)熱是機體的一種防御反應(yīng)，也是診斷疾病的依據(jù)之一。因此，不宜見熱就解。由于T過高能消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等，解熱對癥療法很有必要。 對

5、小兒、年老體弱慎防虛脫。,【發(fā)熱】 當(dāng)外熱原(病原微生物、內(nèi)毒素等)進入機體后→刺激中性粒細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原（白三烯、脂氧素、羥基環(huán)氧素）→作用于下丘腦前部→ PG合成與釋放↑ →刺激體溫調(diào)節(jié)中樞→調(diào)定點上移→體溫↑。,作用機制：抑制中樞環(huán)氧化酶(COX),阻止PG的合成從而發(fā)揮解熱作用。 其解熱作用的強弱與抑制COX活性呈正相關(guān)。,【特點】1.降低發(fā)熱病人的體溫，對正常人體溫?zé)o影響。與氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞

6、的調(diào)節(jié)功能，在物理降溫配合下，可降低發(fā)熱和正常體溫。2.作用部位：在中樞。通過抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，主要影響散熱。,解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪的解熱特點區(qū)別:,解熱鎮(zhèn)痛藥:1.不受環(huán)境影響。2.使發(fā)熱病人T降低至正常，而對正常人T無影響。3.抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻止PG合成，從而使T調(diào)定點下移至正常（散熱增加）。,氯丙嗪:1.降溫作用受環(huán)境溫度影響，環(huán)境溫度越低，降溫效果越明顯。2.在物理降溫配合下，可使正常人T和病理性T降低至34

7、。 C以下3. 阻斷DA受體，抑制下丘腦T調(diào)節(jié)中樞，可使散熱增加，產(chǎn)熱減少。,【特點】 1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛療效佳， 2.對內(nèi)臟絞痛、創(chuàng)傷性劇痛無效。 3.鎮(zhèn)痛時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性、無呼吸抑制。 4.作用機制：抑制炎癥部位PG合成。減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。 5.作用部位:在外周。,2.鎮(zhèn)痛作用,鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用特點比較,2.痛的產(chǎn)生及鎮(zhèn)痛作用,,,大多數(shù)解熱鎮(zhèn)

8、痛藥都有抗炎、抗風(fēng)濕作用，用藥后能使炎癥的紅、腫、熱、痛反應(yīng)減輕或消退，其抗炎作用亦是與抑制外周前列腺素合成有關(guān)。,3.抗炎作用,炎癥時釋放PG、組胺、BK、5-HT，慢反應(yīng)物質(zhì)A（SRS-A）、白三烯等炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)相互作用共同引起血管舒張、毛細血管通透增加、炎性滲出增多，導(dǎo)致局部紅、腫、熱、痛等一系列炎癥反應(yīng)。,【機制】本類藥物通過抑制環(huán)氧化酶（COX）→抑制PG合成，產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕作用。 PG是參與炎癥反

9、應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。 1.對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好的對癥治療作用； 2.對急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的退熱、止痛、抗炎、消腫效果，但無病因治療作用，不能根治，只能延緩和減輕器質(zhì)性損害的發(fā)生。,4.其他（1）防治血栓形成 NSAIDs可抑制COX,減少血栓素 A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚集和血栓形成。 （2）抗腫瘤作用 對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有

10、抑制作用。 ①抑制PGs的合成， ②激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，aspase-3和caspase-9），誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。,（3）預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。 ①抑制環(huán)氧化酶（COX）→抑制PG合成；②清除過量的氧自由基，抑制組織損傷。,近年來發(fā)現(xiàn)COX有兩種同工酶，簡稱COX-1與COX-2，兩者為同分異構(gòu)體。 COX-1存在于血管、胃和腎等組織，可參

11、與血管張力的調(diào)節(jié)等一些生理反應(yīng)。 COX-2則存在于炎癥組織中，由細胞因子和炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生。目前認為NSAIDS抑制COX-1是引起不良反應(yīng)的毒理學(xué)基礎(chǔ)，抑制COX-2是NSAIDS是揮發(fā)藥理效應(yīng)的基礎(chǔ),解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用與抑制COX2，使PG合成減少有關(guān)。,二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機制,二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機制 NSAIDS的抗炎作用主要與其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有關(guān)。除此之外，可能尚有其他作用機

12、制參與。 NSAIDS既可抑制COX的活性，又可清除過量的氧自由基從而抑制組織損傷。阿司匹林已證明具有抑制轉(zhuǎn)錄因子表達，從而抑制炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄。,膜磷脂的代謝途徑,NSAIDs對COX的選擇性作用,,NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的機制： 1、對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大； 2、對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。,三、常見不良

13、反應(yīng)包括 1. 胃腸道反應(yīng)； 2. 過敏反應(yīng)； 3. 肝損害； 4. 腎損害； 5. 心血管系統(tǒng)反應(yīng)； 6. 血液系統(tǒng)反應(yīng) 7. CNS反應(yīng)等。,防治或降低NSAHID不良反應(yīng)的發(fā)生：（1）尋找安全有效的NSAHID；（2）研制NSAHID新型制劑，如NO-aspirin具有良好的抗炎、抗血栓作用， 將成為治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理想藥物,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制

14、藥,一、水楊酸類二、苯胺類 三、吡唑酮類四、有機酸類（一）吲哚類（二）芳基乙酸類（三）芳基丙酸類（四）烯醇酸類 （五）烷酮類（六）異丁芬酸類,阿斯匹林(乙酰水揚酸,Aspirin),（一）水楊酸類,【體內(nèi)過程】,1. PO易吸收，其吸收率和溶解度及胃腸pH有關(guān)。 很快被胃腸粘膜、血漿、RBC及組織中的酯酶水解成水楊酸，asipirin的血漿濃度低。吸收后以水楊酸鹽形式分布于全身各組織中，與血漿蛋白結(jié)合率高達8

15、0%～90%。2. 主要經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物質(zhì)與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合，由腎排泄；,3.可通過血腦屏障及胎盤屏障；4.尿液的pH變化對其排泄影響大。,（1）在堿性尿中藥物易排出。故同服碳酸氫鈉可促其排泄。（2）在尿酸性中藥物排出減少。 小劑量(1g)——恒量消除（按零級動力學(xué)消除），大劑量水楊酸t(yī)1/2延長為15~30h，血漿中游離水楊酸增高，可出現(xiàn)中毒癥狀。,【藥理作用及臨床應(yīng)用】 1、解熱、鎮(zhèn)痛作用：解熱鎮(zhèn)痛療效明

16、顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)等。2、抗風(fēng)濕作用：aspirin抗風(fēng)濕作用強, 較大劑量（3~4g/d）治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效迅速確實,亦可作為鑒別診斷。用藥后病人在1~2天內(nèi)關(guān)節(jié)腫脹緩解，發(fā)熱減輕,脈搏減慢，血沉降低,病人感覺全身好轉(zhuǎn)。 是治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選藥。,阿斯匹林（ Aspirin),3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小劑量（25～75mg/d或50～100mg/d

17、）可用于預(yù)防腦血栓及心肌梗死。,【機制】 抑制環(huán)氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脈血栓、腦血栓的形成及急性心肌梗死等。,,,圖：阿斯匹林抑制血小板聚集作用機制示意圖,注意： 阿斯匹林高濃度時能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成減少，促進血栓形成。這是因為PGI2 是TXA2的拮抗劑，它的合成減少可促進血栓形成。所以防止血栓形成宜采用

18、小劑量（25～75mg/d）。,5．治療膽道蛔蟲 阿司匹林少量自膽道排出，蛔蟲有“喜堿厭酸”的習(xí)性，用藥后改變膽道內(nèi)環(huán)境的pH值，可使蟲體退出膽道，從而治療膽道蛔蟲。,4.治療川崎病 用于小兒皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征。,【不良反應(yīng)】 1.胃腸道反應(yīng) 可引起惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血。 引起胃腸道反應(yīng)的機制:（1）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不適、惡心、嘔吐。（2）血藥濃度高時刺激CTZ引

19、起惡心、嘔吐。（3）較大劑量抑制PG在胃粘膜合成，致胃潰瘍與胃出血。,阿斯匹林 Aspirin,防治： (1)采用飯后服；(2)同服抗酸藥或選用腸溶片；(3)合用米索前列醇，可減少潰瘍的發(fā)生率;(4)胃潰瘍者禁用。,2.凝血障礙 延長出血時間, 對嚴重肝損害, 凝血酶原過低, 維生素K缺乏及血友病人可引起出血, 故這些病人應(yīng)避免使用。3. 過敏反應(yīng) 以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關(guān)，故有哮喘史者禁

20、用。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療。,阿斯匹林 Aspirin,4.水楊酸反應(yīng) 大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀。 處理：停藥, 并靜滴碳酸氫鈉, 以促進藥物排泄。 5. 瑞夷綜合征。6. 腎損害。,阿斯匹林 Aspirin,【藥物相互作用】,1.本藥與雙香豆素合用，因蛋白置換作用，可使游離型雙香豆素的血濃度提高，增強其抗凝血作用，易致出血；2.本藥與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可使激素

21、抗炎作用增強，但可誘發(fā)和加重潰瘍；,3.本藥與口服降糖藥（甲磺丁脲）合用，可增強其降血糖作用，易致低血糖反應(yīng)。4.與呋噻米合用，可使后者排泄減慢，易致蓄積中毒。,復(fù)方阿司匹林（Aspirin Co. APC） 本品由阿司匹林0.22g、非那西丁0.15g、咖啡因0.025g組成。 臨床用于發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等。 不良反應(yīng)同阿司匹林。因含非那西丁可致腎損害及腎

22、功能衰竭，故不能長期應(yīng)用。 雙水楊酯1.可用于感冒發(fā)熱、頭痛、術(shù)后疼痛及神經(jīng)痛；2.對急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕痛等均有一定療效。,貝諾酯（撲炎痛，Benorilate） 托美丁（托麥丁，滅痛定，Tolmetin） 兩藥均可用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)熱、頭痛、術(shù)后疼痛及神經(jīng)痛等。,二、苯胺類,對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛、醋氨酚）,對

23、乙酰氨基酚為非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，非那西丁毒性大（損害腎臟及致高鐵血紅蛋白癥），已不單獨應(yīng)用。,【特點】1.無抗炎、抗風(fēng)濕作用；2.解熱作用和阿斯匹林相似，鎮(zhèn)痛較弱；3.常用于感冒發(fā)熱、頭痛等；,4.胃腸反應(yīng)較輕，凝血障礙很小； 5.過量（成人1次10～15g）可致急性中毒, 肝損傷甚至肝壞死。,不良反應(yīng)多: 1．胃腸道反應(yīng) 2．鈉水潴留 3．過敏反應(yīng) 4．肝、腎損害 5．甲狀腺

24、腫大和黏液性水腫,三、有機酸類抗炎藥（一）吲哚類吲哚美辛（消炎痛 ndometacin ） 【特點】 1.為最強的COX（PG合成酶）抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用 2.對炎性疼痛有顯效，對非炎性疼痛無效； 3.用于其他藥物不能耐受或療效不佳的風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者， 對強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌性發(fā)熱亦有效。,4.不良反應(yīng)多：（1）胃腸反應(yīng)，（2）CNS癥狀，（3）造血系統(tǒng)癥狀，

25、（5）過敏反應(yīng)。,（二）芳基乙酸類：雙氯芬酸；（三）芳基丙酸類：,布洛芬（異丁苯丙酸 Ibuprofen）,【特點】,1.解熱作用較阿司匹林弱，鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強，主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。,2.對胃腸道刺激小，病人易耐受3.偶見視力模糊及中毒性弱視，應(yīng)停藥。,（四）烯醇酸類：,吡羅昔康（炎痛喜康，Piroxicam ）,【特點】 1. 鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗痛風(fēng)作用較強，速效

26、、強效、長效；2.用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、痛經(jīng)等亦有效。,美洛昔康（meloxicam)、氯洛昔康（lomoxicam),兩藥對COX-2具有高度選擇性抑制作用和很強的鎮(zhèn)痛抗炎作用。用于術(shù)后疼痛、坐骨神經(jīng)痛、強直性脊椎炎等。,（五）烷酮類：萘丁美酮（nabumetone）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有較好的療效。（六）異丁芬酸類：舒林酸（sulindan）為吲哚乙酸類在體轉(zhuǎn)內(nèi)化為磺基代謝物才

27、具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其效價強度不及吲哚美辛，但不良反應(yīng)較低。,七、吡唑酮類,保泰松（布他酮，phenylbutazone，butazolidin）、羥布宗（羥保泰松，oxyphenbutazone，tandearil）、非普拉宗（feprazone）,【特點】 1. 抗風(fēng)濕作用強而解熱作用較弱，用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎； 2. 促進尿酸的排泄，可用于急性痛風(fēng)； 3. 毒性大，不良反

28、應(yīng)多，已少用。,第三節(jié) 選擇性環(huán)氧化酶-2抑制藥,塞來昔布(celecoxib) 【藥理作用】 具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用?！緳C制】 抑制COX-2的作用較COX-1高375倍，為選擇性的COX-2抑制藥。在治療劑量時對人體內(nèi)COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。,塞來昔布(celecoxib) 【臨床應(yīng)用】 1、用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療， 2、用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛

29、、痛經(jīng)。 【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性非甾體抗炎藥低。,羅非昔布（rofecoxib）為果糖的衍生物。有高度選擇性抑制COX-2的作用，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。近年來已有證據(jù)證實，羅非昔布有心血管不良反應(yīng)。,尼美舒利（nimesulide） 是一種新型非甾體抗炎藥。 1、具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對COX-2的選擇性抑制作用較強。因而其抗炎作用強。

30、2、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)等。 3、胃腸道反應(yīng)少而輕微。,附： 抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)藥物按藥理作用分為以下幾類：1.抑制尿酸合成的藥物,如別嘌醇；2.增加尿酸排泄的藥物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴馬隆等；3.抑制白細胞游走進入關(guān)節(jié)的藥物,如秋水仙堿等；4.一般的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物,如NSAIDs等。,解熱鎮(zhèn)痛藥小結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥物多，阿司匹林數(shù)最先，解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕，少量防治血栓塞，不良反應(yīng)不

31、算少，為您揚名要記牢。（胃腸道反應(yīng)、 凝血障礙、 水楊酸反應(yīng)、 過敏反應(yīng)）,2009級本科口腔醫(yī)學(xué)1~2班 藥理學(xué)課間小測試 姓名 班級 學(xué)號,一、填空題（每空1分，共26分） 1．弱酸性藥物是從pH值 的體液向pH值 的體液被動轉(zhuǎn)運。2．精神藥品主要指 、 和

32、等。3．激動β受體引起心臟 、骨骼肌血管 、支氣管平滑肌 、冠狀血管 。4.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的方式包括 、 、 與 。,5．藥物的體內(nèi)過程包括 、 、 和 。6．激動M受體可引起心臟 ，瞳孔 ，胃腸平滑肌 ，腺體分泌 。7．防治腰麻引起的低血壓常選用 ；過敏性休克首選的治療藥是 。8．阿司匹林的主要不良反應(yīng)包括 、

33、 、 、 。,三、名詞解釋：（每小題3分，共30分）1. 穩(wěn)態(tài)血藥濃度2．肝腸循環(huán)3．效能 4. 一級消除動力學(xué)5. 毒性反應(yīng)6．首關(guān)消除7．變態(tài)反應(yīng)8．半衰期9．耐受性10。選擇性作用,三、問答題（共44分）1．什么叫藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑？與臨床用藥有何關(guān)系？（5分）2．中度以上有機磷（農(nóng)藥）中毒選何藥治療？為什么？（8分）3.試述阿托品的作用及用途。（8分）4.嗎啡