美國胸科醫(yī)師學會第十版靜脈血栓栓塞癥治療指南解讀

1、中國血管外科雜志（電子版）２０１６年９月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＶａｓｃＳｕｒｇ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ８，Ｎｏ３指南解讀通訊作者：王偉，電子郵箱：ｗａｎｇｗｅｉｓｕ＠１２６ｃｏｍ美國胸科醫(yī)師學會（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ，ＡＣＣＰ）一直致力于制定和發(fā)布深靜脈血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺栓塞（ｐｕｌ

2、ｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ），統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）的治療指南。目前該指南已成為國際上公認的最權(quán)威的血栓栓塞性疾病治療指南。２０１６年１月，ＡＣＣＰ在《ＣＨＥＳＴ》雜志發(fā)表了第十版的ＶＴＥ治療指南（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＶＴＥｄｉｓｅａｓｅ，ＡＴ－１０）［１］，相對上一版治療指南（ＡＴ－９），更新了１２條推薦意見，新增了３條推薦意見［２］。通過共計３０

3、條推薦意見，重點介紹了ＶＴＥ治療領域的新進展和存在的爭議。本文根據(jù)指南更新的循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合臨床中的實際問題，對指南給出的推薦意見作一解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。１ＡＴ－１０治療指南主要更新點及證據(jù)級別依據(jù)循證醫(yī)學的原則將證據(jù)級別分為３個等級：強度證據(jù)（Ａ級）指無嚴重局限性的隨機化研究；中度證據(jù)（Ｂ級）指存在嚴重局限性的隨機化研究，如結(jié)果不一致或方法學有缺陷；低度證據(jù)（Ｃ級）指多來自于觀察性研究。根據(jù)不同證據(jù)級別又給予不

4、同的推薦等級（１：強力推薦；２：選擇性推薦）。ＡＴ－１０主要更新點如下：①針對ＶＴＥ的非腫瘤患者，建議前３個月及以后使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優(yōu)于使用維生素Ｋ拮抗劑（ｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＶＫＡ）（２Ｂ級）；更優(yōu)于使用低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）（２Ｃ級）。②針對ＶＴＥ的腫瘤患者，建議使用ＬＭＷＨ，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級）或是達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依

5、度沙班（２Ｃ級）。③對于ＶＴＥ患者進行抗凝治療，不推薦使用下腔靜脈濾器（１Ｂ級）。④對于ＤＶＴ患者，不推薦常規(guī)使用彈力襪來預防血栓形成后綜合征（ｐｏｓｔ－ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＴＳ）（２Ｂ級）。⑤對于發(fā)生于亞段ＰＥ（未累及更近端肺動脈）且無腿部近端ＤＶＴ患者，如果ＶＴＥ復發(fā)風險低，推薦隨訪觀察而非抗凝治療；如果ＶＴＥ復發(fā)風險高，則推薦抗凝治療（２Ｃ級）。對于ＰＥ導致低血壓的患者，推薦溶栓治療（２Ｂ級），且系統(tǒng)性溶栓優(yōu)于

6、導管接觸溶栓（２Ｃ級）。⑥對于沒有使用ＬＭＷＨ抗凝而復發(fā)的ＶＴＥ患者，推薦使用ＬＭＷＨ抗凝（２Ｃ級）；對于使用ＬＭＷＨ抗凝仍然復發(fā)ＶＴＥ的患者，推薦增加ＬＭＷＨ的劑量（２Ｃ級）。２如何正確選擇抗凝藥物ＡＴ－１０指南定義：為期３個月的抗凝治療為長期抗凝；超過３個月的抗凝治療為延長期抗凝［３］。ＡＴ－１０指南對于長期抗凝階段如何選擇抗凝藥物的意見進行了更新：對于不伴有腫瘤的ＶＴＥ患者，建議長期抗凝以及延長期抗凝使用達比加群、利伐沙班、阿哌沙

7、班或依度沙班，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級）；更優(yōu)于使用ＬＭＷＨ（２Ｃ級）；而對于合并腫瘤的ＶＴＥ患者，建議使用ＬＭＷＨ，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級）或是達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（２Ｃ級）。新指南認為，未合并腫瘤的ＶＴＥ患者，其血栓復發(fā)風險較低，選擇ＶＫＡ相對于ＬＭＷＨ，療效相似卻更加經(jīng)濟、方便。而合并腫瘤的ＶＴＥ患者，ＬＭＷＨ在降低血栓復發(fā)風險方面更加有效和可靠，且便于控制和管理。關于新型口服抗凝藥物（ｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａ

8、ｇｕｌａｎｔ，ＮＯＡＣ），如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，最近有四項大規(guī)模的臨床試驗證實ＮＯＡＣｓ在患者出血風險，尤其是顱內(nèi)出血風險上低于ＶＫＡ；而且患者口服更加方便［４－７］。據(jù)此，ＡＴ－１０指南推薦將ＮＯＡＣｓ作為非腫瘤ＤＶＴ患者初始和長期抗凝的首選。盡管有間接證據(jù)表明，阿哌沙班出血風險低于其他口服抗凝藥［８］，但是，新指南特別強調(diào)，在ＮＯＡＣｓ推薦的優(yōu)先性上不做區(qū)分。而關于延長期抗凝藥物的選擇，ＡＴ－９指南美國胸科醫(yī)師學

9、會第十版靜脈血栓栓塞癥治療指南解讀余婧１，王偉１，黃建華１，唐紅英１，郭祖綺１，余再新２（１中南大學湘雅醫(yī)院血管外科，長沙４１０００８；２中南大學湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，長沙４１０００８）２２８萬方數(shù)據(jù)中國血管外科雜志（電子版）２０１６年９月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＶａｓｃＳｕｒｇ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ８，Ｎｏ３２周，優(yōu)于抗凝治療（２Ｃ級）。盡管缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究，但目前的研究都傾向認為孤

10、立性遠端深靜脈血栓危害程度低，血栓很少蔓延，極少引起ＰＥ，因此，對于孤立性遠端ＶＴＥ患者，ＡＴ－１０指南建議首先考慮超聲隨訪而非抗凝治療。僅以下情況建議抗凝治療：①Ｄ－二聚體陽性；②血栓有脫落風險（栓塞段長度＞５ｃｍ，或多發(fā)靜脈栓塞，最大栓塞段直徑＞７ｍｍ）；③血栓靠近近端靜脈；④持續(xù)存在ＶＴＥ的誘發(fā)因素；⑤負瘤生存的腫瘤患者；⑥既往有ＤＶＴ者；⑦住院患者。６導管直接溶栓（ｃａｔｈｅｔｅｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，ＣＤ

11、Ｔ）在治療急性下肢ＤＶＴ中的作用一項大型隨機臨床試驗（ＣＡＶＥＮＴ）比較了ＣＤＴ及僅抗凝治療分別在下肢ＰＴＳ中的作用［１３，１４］，結(jié)果表明ＣＤＴ在減少ＰＴＳ發(fā)生中效果顯著，但并未提高患者生活質(zhì)量，同時也增加了醫(yī)療花費；而且有研究表明，ＣＤＴ可能增加２倍輸血的可能，３倍顱內(nèi)出血的風險，１５倍ＰＥ的風險及２倍下腔靜脈濾器植入的風險。因而，ＡＴ－１０指南對ＣＤＴ的推薦意見未作更改，僅推薦ＣＤＴ適用于有髂股靜脈血栓形成、ＶＴＥ癥狀出現(xiàn)≤１４天

12、、身體免疫機制健全、預期壽命≥１年、低出血風險者的患者，這類患者可以從ＣＤＴ中獲益。７下腔靜脈濾器植入的適應證ＡＴ－１０指南對于接受抗凝治療的急性ＤＶＴ或者ＰＥ患者，不建議常規(guī)使用下腔靜脈濾器（１Ｂ級）。一項隨機臨床試驗（ＰＲＥＰＩＣ）發(fā)現(xiàn)，ＰＥ或ＶＴＥ有再發(fā)風險的患者植入濾器３個月后，其再發(fā)ＰＥ，尤其是致死性ＰＥ的風險并未降低；而對于嚴重ＰＥ患者（合并低血壓者）的濾器植入是否有益仍存在爭議［１５］。ＡＴ－１０指南不建議將各種隨機臨床試

13、驗結(jié)果合并，因為植入濾器種類不同、植入時間不同甚至隨訪時間不同都會對結(jié)果造成偏差。因此對于下腔靜脈濾器聯(lián)合抗凝在急性ＤＶＴ或ＰＥ中的推薦等級并未改變，臨床工作中應嚴格把握植入濾器的適應證。８逐級加壓彈力襪在深靜脈血栓預防和治療中的作用ＡＴ－９指南建議深靜脈血栓２年內(nèi)使用逐級加壓彈力襪可顯著降低ＰＴＳ發(fā)生率，其證據(jù)來源于兩個單中心隨機臨床研究［１６］。但該研究并未采取雙盲法，也未設安慰劑對照組。因此，ＡＴ－１０指南認為其臨床證據(jù)有明顯缺陷

14、，且將兩個試驗結(jié)果合并，并不完全具有可信度。事實上，新的研究顯示常規(guī)使用彈力襪并不能減少ＰＴＳ的發(fā)生，亦不能減少腿部腫痛的癥狀［１７］。因此，ＡＴ－１０指南不建議ＶＴＥ治療后常規(guī)使用彈力襪預防ＰＴＳ。但是，這并不意味逐級加壓彈力襪在防止ＰＴＳ中毫無作用。事實上，我們在臨床工作中常發(fā)現(xiàn)逐級加壓彈力襪在緩解患者癥狀方面確有幫助。９ＰＥ的治療溶栓治療一直以來被認為是治療急性ＰＥ的主要方法。在一個隨機對照試驗中［１８］，將１００６例急性ＰＥ伴右

15、心功能紊亂患者隨機分配入替奈普酶＋肝素或僅肝素治療組，結(jié)果表明溶栓治療明顯減少了心功能紊亂發(fā)生率。因此，對伴有低血壓（如收縮壓＜９０ｍｍＨｇ超過１５分鐘）的急性ＰＥ患者，出血風險不高時，建議全身溶栓治療，優(yōu)于不給予全身性溶栓（２Ｂ級）；但是該研究也表示，全身溶栓治療增加了出血風險，而且并非所有患者均可在溶栓治療中獲益。因此，ＡＴ－１０指南推薦對于大多數(shù)不伴有低血壓的ＰＥ患者，建議先抗凝治療（１Ｂ級）而非溶栓。同時，ＡＴ－１０指南提出ＰＥ

16、風險低的患者可以在家接受治療或早期出院。新指南突出強調(diào)了在家治療ＰＥ的可行性及患者的依從性。建議達到以下標準者可出院治療ＰＥ：①臨床體征穩(wěn)定，心肺功能良好；②無ＮＯＡＣｓ抗凝的禁忌證，例如：近期出血、嚴重肝腎功能不全或血小板減少；③患者依從性好；④家庭環(huán)境良好，有利于疾病恢復。但是，對于住院期間右心功能紊亂及心臟標志物上升者不建議出院治療。而對于亞段肺栓塞且無近端ＤＶＴ的患者，如果ＶＴＥ的復發(fā)風險低，建議臨床監(jiān)測優(yōu)于抗凝治療（２Ｃ級）；

17、如果ＶＴＥ的復發(fā)風險高，建議抗凝治療優(yōu)于臨床監(jiān)測（２Ｃ級）。１０抗凝期間復發(fā)性靜脈血栓的治療深靜脈血栓復發(fā)一直是臨床的常見問題。ＡＴ－１０指南建議，對于接受ＶＫＡ抗凝（達到治療范圍）或達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班抗凝期間ＶＴＥ復發(fā)的患者，應該暫時換用ＬＭＷＨ治療（２Ｃ級）；長期ＬＭＷＨ治療期間ＶＴＥ復發(fā)者（假定患者依從性良好），建議增加ＬＭＷＨ的劑量約１／４到１／３（２Ｃ級）。ＡＴ－１０較ＡＴ－９有不同程度的更新和增加，其中２