美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)第十版靜脈血栓栓塞癥治療指南解讀

1、中國(guó)血管外科雜志（電子版）２０１６年９月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＶａｓｃＳｕｒｇ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ８，Ｎｏ３指南解讀通訊作者：王偉，電子郵箱：ｗａｎｇｗｅｉｓｕ＠１２６ｃｏｍ美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ，ＡＣＣＰ）一直致力于制定和發(fā)布深靜脈血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺栓塞（ｐｕｌ

2、ｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ），統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）的治療指南。目前該指南已成為國(guó)際上公認(rèn)的最權(quán)威的血栓栓塞性疾病治療指南。２０１６年１月，ＡＣＣＰ在《ＣＨＥＳＴ》雜志發(fā)表了第十版的ＶＴＥ治療指南（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＶＴＥｄｉｓｅａｓｅ，ＡＴ－１０）［１］，相對(duì)上一版治療指南（ＡＴ－９），更新了１２條推薦意見(jiàn)，新增了３條推薦意見(jiàn)［２］。通過(guò)共計(jì)３０

3、條推薦意見(jiàn)，重點(diǎn)介紹了ＶＴＥ治療領(lǐng)域的新進(jìn)展和存在的爭(zhēng)議。本文根據(jù)指南更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床中的實(shí)際問(wèn)題，對(duì)指南給出的推薦意見(jiàn)作一解讀，以期臨床工作者更好地理解和遵循指南。１ＡＴ－１０治療指南主要更新點(diǎn)及證據(jù)級(jí)別依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則將證據(jù)級(jí)別分為３個(gè)等級(jí)：強(qiáng)度證據(jù)（Ａ級(jí)）指無(wú)嚴(yán)重局限性的隨機(jī)化研究；中度證據(jù)（Ｂ級(jí)）指存在嚴(yán)重局限性的隨機(jī)化研究，如結(jié)果不一致或方法學(xué)有缺陷；低度證據(jù)（Ｃ級(jí)）指多來(lái)自于觀察性研究。根據(jù)不同證據(jù)級(jí)別又給予不

4、同的推薦等級(jí)（１：強(qiáng)力推薦；２：選擇性推薦）。ＡＴ－１０主要更新點(diǎn)如下：①針對(duì)ＶＴＥ的非腫瘤患者，建議前３個(gè)月及以后使用達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，優(yōu)于使用維生素Ｋ拮抗劑（ｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＶＫＡ）（２Ｂ級(jí)）；更優(yōu)于使用低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）（２Ｃ級(jí)）。②針對(duì)ＶＴＥ的腫瘤患者，建議使用ＬＭＷＨ，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級(jí)）或是達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依

5、度沙班（２Ｃ級(jí)）。③對(duì)于ＶＴＥ患者進(jìn)行抗凝治療，不推薦使用下腔靜脈濾器（１Ｂ級(jí)）。④對(duì)于ＤＶＴ患者，不推薦常規(guī)使用彈力襪來(lái)預(yù)防血栓形成后綜合征（ｐｏｓｔ－ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＴＳ）（２Ｂ級(jí)）。⑤對(duì)于發(fā)生于亞段ＰＥ（未累及更近端肺動(dòng)脈）且無(wú)腿部近端ＤＶＴ患者，如果ＶＴＥ復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，推薦隨訪觀察而非抗凝治療；如果ＶＴＥ復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，則推薦抗凝治療（２Ｃ級(jí)）。對(duì)于ＰＥ導(dǎo)致低血壓的患者，推薦溶栓治療（２Ｂ級(jí)），且系統(tǒng)性溶栓優(yōu)于

6、導(dǎo)管接觸溶栓（２Ｃ級(jí)）。⑥對(duì)于沒(méi)有使用ＬＭＷＨ抗凝而復(fù)發(fā)的ＶＴＥ患者，推薦使用ＬＭＷＨ抗凝（２Ｃ級(jí)）；對(duì)于使用ＬＭＷＨ抗凝仍然復(fù)發(fā)ＶＴＥ的患者，推薦增加ＬＭＷＨ的劑量（２Ｃ級(jí)）。２如何正確選擇抗凝藥物ＡＴ－１０指南定義：為期３個(gè)月的抗凝治療為長(zhǎng)期抗凝；超過(guò)３個(gè)月的抗凝治療為延長(zhǎng)期抗凝［３］。ＡＴ－１０指南對(duì)于長(zhǎng)期抗凝階段如何選擇抗凝藥物的意見(jiàn)進(jìn)行了更新：對(duì)于不伴有腫瘤的ＶＴＥ患者，建議長(zhǎng)期抗凝以及延長(zhǎng)期抗凝使用達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙

7、班或依度沙班，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級(jí)）；更優(yōu)于使用ＬＭＷＨ（２Ｃ級(jí)）；而對(duì)于合并腫瘤的ＶＴＥ患者，建議使用ＬＭＷＨ，優(yōu)于使用ＶＫＡ（２Ｂ級(jí)）或是達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（２Ｃ級(jí)）。新指南認(rèn)為，未合并腫瘤的ＶＴＥ患者，其血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，選擇ＶＫＡ相對(duì)于ＬＭＷＨ，療效相似卻更加經(jīng)濟(jì)、方便。而合并腫瘤的ＶＴＥ患者，ＬＭＷＨ在降低血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面更加有效和可靠，且便于控制和管理。關(guān)于新型口服抗凝藥物（ｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａ

8、ｇｕｌａｎｔ，ＮＯＡＣ），如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，最近有四項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)ＮＯＡＣｓ在患者出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)上低于ＶＫＡ；而且患者口服更加方便［４－７］。據(jù)此，ＡＴ－１０指南推薦將ＮＯＡＣｓ作為非腫瘤ＤＶＴ患者初始和長(zhǎng)期抗凝的首選。盡管有間接證據(jù)表明，阿哌沙班出血風(fēng)險(xiǎn)低于其他口服抗凝藥［８］，但是，新指南特別強(qiáng)調(diào)，在ＮＯＡＣｓ推薦的優(yōu)先性上不做區(qū)分。而關(guān)于延長(zhǎng)期抗凝藥物的選擇，ＡＴ－９指南美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)

9、會(huì)第十版靜脈血栓栓塞癥治療指南解讀余婧１，王偉１，黃建華１，唐紅英１，郭祖綺１，余再新２（１中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血管外科，長(zhǎng)沙４１０００８；２中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科，長(zhǎng)沙４１０００８）２２８萬(wàn)方數(shù)據(jù)中國(guó)血管外科雜志（電子版）２０１６年９月第８卷第３期ＣｈｉｎＪＶａｓｃＳｕｒｇ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ８，Ｎｏ３２周，優(yōu)于抗凝治療（２Ｃ級(jí)）。盡管缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，但目前的研究都傾向認(rèn)為孤

10、立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓危害程度低，血栓很少蔓延，極少引起ＰＥ，因此，對(duì)于孤立性遠(yuǎn)端ＶＴＥ患者，ＡＴ－１０指南建議首先考慮超聲隨訪而非抗凝治療。僅以下情況建議抗凝治療：①Ｄ－二聚體陽(yáng)性；②血栓有脫落風(fēng)險(xiǎn)（栓塞段長(zhǎng)度＞５ｃｍ，或多發(fā)靜脈栓塞，最大栓塞段直徑＞７ｍｍ）；③血栓靠近近端靜脈；④持續(xù)存在ＶＴＥ的誘發(fā)因素；⑤負(fù)瘤生存的腫瘤患者；⑥既往有ＤＶＴ者；⑦住院患者。６導(dǎo)管直接溶栓（ｃａｔｈｅｔｅｒ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ，ＣＤ

11、Ｔ）在治療急性下肢ＤＶＴ中的作用一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)（ＣＡＶＥＮＴ）比較了ＣＤＴ及僅抗凝治療分別在下肢ＰＴＳ中的作用［１３，１４］，結(jié)果表明ＣＤＴ在減少ＰＴＳ發(fā)生中效果顯著，但并未提高患者生活質(zhì)量，同時(shí)也增加了醫(yī)療花費(fèi)；而且有研究表明，ＣＤＴ可能增加２倍輸血的可能，３倍顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，１５倍ＰＥ的風(fēng)險(xiǎn)及２倍下腔靜脈濾器植入的風(fēng)險(xiǎn)。因而，ＡＴ－１０指南對(duì)ＣＤＴ的推薦意見(jiàn)未作更改，僅推薦ＣＤＴ適用于有髂股靜脈血栓形成、ＶＴＥ癥狀出現(xiàn)≤１４天

12、、身體免疫機(jī)制健全、預(yù)期壽命≥１年、低出血風(fēng)險(xiǎn)者的患者，這類患者可以從ＣＤＴ中獲益。７下腔靜脈濾器植入的適應(yīng)證ＡＴ－１０指南對(duì)于接受抗凝治療的急性ＤＶＴ或者ＰＥ患者，不建議常規(guī)使用下腔靜脈濾器（１Ｂ級(jí)）。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（ＰＲＥＰＩＣ）發(fā)現(xiàn)，ＰＥ或ＶＴＥ有再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者植入濾器３個(gè)月后，其再發(fā)ＰＥ，尤其是致死性ＰＥ的風(fēng)險(xiǎn)并未降低；而對(duì)于嚴(yán)重ＰＥ患者（合并低血壓者）的濾器植入是否有益仍存在爭(zhēng)議［１５］。ＡＴ－１０指南不建議將各種隨機(jī)臨床試

13、驗(yàn)結(jié)果合并，因?yàn)橹踩霝V器種類不同、植入時(shí)間不同甚至隨訪時(shí)間不同都會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏差。因此對(duì)于下腔靜脈濾器聯(lián)合抗凝在急性ＤＶＴ或ＰＥ中的推薦等級(jí)并未改變，臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格把握植入濾器的適應(yīng)證。８逐級(jí)加壓彈力襪在深靜脈血栓預(yù)防和治療中的作用ＡＴ－９指南建議深靜脈血栓２年內(nèi)使用逐級(jí)加壓彈力襪可顯著降低ＰＴＳ發(fā)生率，其證據(jù)來(lái)源于兩個(gè)單中心隨機(jī)臨床研究［１６］。但該研究并未采取雙盲法，也未設(shè)安慰劑對(duì)照組。因此，ＡＴ－１０指南認(rèn)為其臨床證據(jù)有明顯缺陷

14、，且將兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果合并，并不完全具有可信度。事實(shí)上，新的研究顯示常規(guī)使用彈力襪并不能減少ＰＴＳ的發(fā)生，亦不能減少腿部腫痛的癥狀［１７］。因此，ＡＴ－１０指南不建議ＶＴＥ治療后常規(guī)使用彈力襪預(yù)防ＰＴＳ。但是，這并不意味逐級(jí)加壓彈力襪在防止ＰＴＳ中毫無(wú)作用。事實(shí)上，我們?cè)谂R床工作中常發(fā)現(xiàn)逐級(jí)加壓彈力襪在緩解患者癥狀方面確有幫助。９ＰＥ的治療溶栓治療一直以來(lái)被認(rèn)為是治療急性ＰＥ的主要方法。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中［１８］，將１００６例急性ＰＥ伴右

15、心功能紊亂患者隨機(jī)分配入替奈普酶＋肝素或僅肝素治療組，結(jié)果表明溶栓治療明顯減少了心功能紊亂發(fā)生率。因此，對(duì)伴有低血壓（如收縮壓＜９０ｍｍＨｇ超過(guò)１５分鐘）的急性ＰＥ患者，出血風(fēng)險(xiǎn)不高時(shí)，建議全身溶栓治療，優(yōu)于不給予全身性溶栓（２Ｂ級(jí)）；但是該研究也表示，全身溶栓治療增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，而且并非所有患者均可在溶栓治療中獲益。因此，ＡＴ－１０指南推薦對(duì)于大多數(shù)不伴有低血壓的ＰＥ患者，建議先抗凝治療（１Ｂ級(jí)）而非溶栓。同時(shí)，ＡＴ－１０指南提出ＰＥ

16、風(fēng)險(xiǎn)低的患者可以在家接受治療或早期出院。新指南突出強(qiáng)調(diào)了在家治療ＰＥ的可行性及患者的依從性。建議達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)者可出院治療ＰＥ：①臨床體征穩(wěn)定，心肺功能良好；②無(wú)ＮＯＡＣｓ抗凝的禁忌證，例如：近期出血、嚴(yán)重肝腎功能不全或血小板減少；③患者依從性好；④家庭環(huán)境良好，有利于疾病恢復(fù)。但是，對(duì)于住院期間右心功能紊亂及心臟標(biāo)志物上升者不建議出院治療。而對(duì)于亞段肺栓塞且無(wú)近端ＤＶＴ的患者，如果ＶＴＥ的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，建議臨床監(jiān)測(cè)優(yōu)于抗凝治療（２Ｃ級(jí)）；

17、如果ＶＴＥ的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議抗凝治療優(yōu)于臨床監(jiān)測(cè)（２Ｃ級(jí)）。１０抗凝期間復(fù)發(fā)性靜脈血栓的治療深靜脈血栓復(fù)發(fā)一直是臨床的常見(jiàn)問(wèn)題。ＡＴ－１０指南建議，對(duì)于接受ＶＫＡ抗凝（達(dá)到治療范圍）或達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班抗凝期間ＶＴＥ復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)該暫時(shí)換用ＬＭＷＨ治療（２Ｃ級(jí)）；長(zhǎng)期ＬＭＷＨ治療期間ＶＴＥ復(fù)發(fā)者（假定患者依從性良好），建議增加ＬＭＷＨ的劑量約１／４到１／３（２Ｃ級(jí)）。ＡＴ－１０較ＡＴ－９有不同程度的更新和增加，其中２