2016中國顱腦創(chuàng)傷腦保護(hù)藥物指南課件

1、中國顱腦創(chuàng)傷腦保護(hù)藥物指南,宗旨,為了指導(dǎo)我國神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人，減輕腦功能障礙、促進(jìn)腦功能恢復(fù)、減少毒副作用、提高顱腦創(chuàng)傷病人治療效果，減輕國家和病人的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。,科學(xué)依據(jù),通過收集和分析已經(jīng)完成的國外有關(guān)腦保護(hù)藥物治療顱腦損傷病人療效的I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(Evidence Class I)，經(jīng)過中國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會、中國神經(jīng)損傷專家委員會有關(guān)專家的認(rèn)真討論和仔細(xì)分析，做出比較客觀科學(xué)結(jié)論。,I級臨床循證

2、醫(yī)學(xué)證據(jù),1.激素:2. 鈣離子拮抗劑:3.白蛋白：4. 鎂離子：5．谷氨酸拮抗劑：6.自由基清除劑:7. 緩激肽拮抗劑:8.線粒體功能保護(hù)劑:9.其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物:,激素,國內(nèi)外多個臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病人的臨床研究，其療效存在較大爭議，大多數(shù)臨床研究結(jié)果令人失望。,,2004年英國《柳葉刀》雜志發(fā)表大劑量激素治療10008例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究結(jié)

3、果讓人震驚。5007例急性顱腦損傷病人（GCS<14分）傷后8小時內(nèi)給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療（48小時甲基強(qiáng)的松龍總劑量21.2克），另5001例同樣傷情病人給予安慰劑作為對照組，結(jié)果表明甲基強(qiáng)的松龍組病人死亡率21.1%,對照組死亡率為17.9%，顯著增加了病人死亡率 (P= 0.0001)。導(dǎo)致死亡率增加的主要原因是感染和消化道出血。,,研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑量激素。有關(guān)常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷病人的

4、療效爭議很大，目前尚無確切結(jié)論。,鈣離子拮抗劑,歐洲和國際多中心對鈣離子拮抗劑-尼莫地平（尼莫同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)進(jìn)行了為期12年、共進(jìn)行了四期前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究。,,I期對351例急性顱腦損傷病人進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無效。隨后進(jìn)行了II期對852例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，同樣證明對顱腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對外傷性蛛血病人（tSAH）

5、有效。為了證明它對tSAH病人的確切療效，歐洲又進(jìn)行了III期尼莫同治療123例tSAH病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，結(jié)果也表明有效。,,隨后，又開展了IV期大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，研究在13個國家35個醫(yī)院進(jìn)行，592例tSAH病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，結(jié)果令人失望，尼莫同無任何治療作用。由于尼莫同的臨床效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和tSAH病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）。,白

6、蛋白,白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。,,2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表有關(guān)白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究結(jié)果。460例病人的入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS≤13、CT掃描證實有顱腦損傷。460例病人隨機(jī)分為兩組：231 例(50.2%)白蛋白治療組，全部采用4％白蛋白液體治療28天或直至死亡；229例(49.8%)為生理鹽水對照組。兩組病人治

7、療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、CT掃描）無統(tǒng)計學(xué)差異。,,460例病人中，重型顱腦損傷病人（GCS 3~8分）：白蛋白治療組160 例（69.3%），生理鹽水對照組158例（69.0%）。傷后24個月臨床療效隨訪結(jié)果，214例白蛋白組死亡71例(33.2%), 206例生理鹽水組死亡42例 (20.4%)(P = 0.003). 重型顱腦損傷病人中，146例白蛋白治療組死亡61例(41.8%)，144例生理鹽水對照組死亡32例(22.2%

8、)（P<0.001)。中型顱腦損傷病人中,50例白蛋白治療組死亡8例(16.0%)，37例生理鹽水對照組死亡8例(21.6%) （P =0.50).研究發(fā)現(xiàn)白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率。,鎂離子,2007年英國《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》雜志上發(fā)表了的一組美國7個醫(yī)學(xué)中心采用硫酸鎂治療499例前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究結(jié)果。,,研究分組：低劑量組(血漿鎂離子濃度1.0-1.85mmol/l),高劑量組(1.25-2.5mmol/l)和對

9、照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率:對照組(48%)、低劑量組(54%)(p=0.007)、高劑量組(52%)(p=0.7)。研究表明硫酸鎂對急性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害。,谷氨酸拮抗劑,Selfotel是于1988年世界上合成的第1種谷氨酸受體拮抗劑。Ⅰ期志愿者試驗時，發(fā)現(xiàn)它會引起精神/心理疾病的副作用；Ⅱ期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；Ⅲ期臨床試驗對860例重型顱腦損傷病人進(jìn)行了大規(guī)模前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研

10、究，研究結(jié)果證明無效。,,Dexanabinol不但是非競爭性NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗α腫瘤壞死因子致炎作用的抑制劑。 以色列6個神經(jīng)外科中心進(jìn)行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究。101個病人隨機(jī)受了不同劑量Dexanabinol或安慰劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計學(xué)差異。,自由基清除劑,Tirilazad是一種很強(qiáng)的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖

11、皮質(zhì)激素的副作用。通過美國和全世界對1700例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，結(jié)果表明它對急性顱腦創(chuàng)傷病人無顯著療效。,,聚乙烯包裹超氧化物歧化酶（PEG-SOD）是另一種強(qiáng)大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫(yī)學(xué)院Muizelaar 報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。但隨后美國29個中心的對463例重型顱腦損傷病人進(jìn)行前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究提示其與對照組無差異。目前還有其他類型自由基清除劑正在臨床試驗

12、中，療效有待評價。,緩激肽拮抗劑,緩激肽拮抗劑--Bradycor的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究在美國的39個中心進(jìn)行，以ICP作為主要觀察目標(biāo)，共治療139個病例。結(jié)果表明治療組和對照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全性差，中止了該項目的臨床研究。,線粒體功能保護(hù)劑,線粒體功能保護(hù)劑--SNX-111用于治療急性顱腦損傷病人的臨床多中心研究。160例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病人死亡率為25％，安慰劑組死亡率為15％。 由于給藥組的

13、死亡率高于安慰劑組時，這個試驗被停止。,其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物,神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷。,藥物治療的專家指導(dǎo)意見,1.超大劑量激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人死亡率的風(fēng)險，強(qiáng)烈不推薦使用；2. 鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑（Selfotel，Cerestat，CP101-606，D-CPP-ene，Dexanabinol）、自由基清除劑（Tir

14、ilazad，PEG-SOD）、緩激肽拮抗劑（Bradycor）和線粒體功能保護(hù)劑（SNX-111）治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用；,,3. 多種肽類腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物在治療顱腦損傷病人療效方面，缺乏I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎用；4. 盡管ATP、 CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏I級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實踐證明它們無毒副作用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。,,鑒于國際多中心臨床研究設(shè)計仍

15、存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量（連續(xù)靜脈滴注4％白蛋白液體28天，48小時靜脈滴注超大劑量甲基強(qiáng)的松龍21.2克等）。所以，中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合顱腦損傷病人實際情況，依據(jù)中國《藥典》，合理選擇使用腦保護(hù)藥物。,說明,由于臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，藥物治療顱腦損傷病人的I級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將不斷增加，《中國顱腦損傷腦保護(hù)藥物治療指南》將不斷修改完善，我們將及時客觀地反映將來神經(jīng)外科