天然產(chǎn)物(R)--(-)--antofine與(R)--(-)--tylophorine的合成及酰基硅烷的Schmidt重排反應(yīng)研究.pdf

1、本論文主要以Schmidt重排反應(yīng)作為研究的切入點(diǎn)，對(duì)菲并吲哚里西啶類生物堿(R)-(-)-antofine以及(R)-(-)-tylophorine進(jìn)行了全合成研究，并首次實(shí)現(xiàn)了酰基硅烷與烷基疊氮的Schmidt重排反應(yīng)。論文內(nèi)容包括三個(gè)部分:1.生物堿antofine與tylophorine的合成策略回顧;2.(R)-(-)-antofine與(R)-(-)-tylophorine的合成研究;3.烷基疊氮參與的酰基硅烷的Schmid

2、t重排反應(yīng)研究。
　　在第一章中，主要介紹了以antofine和tylophorine為代表的菲并吲哚里西啶類生物堿的分離以及活性，并按照生物堿骨架構(gòu)建過(guò)程中環(huán)系閉合的先后順序，將此類生物堿的合成策略分為ABC-D-E、ABC-E-D、ABC-DE、ABDE-C的策略，還對(duì)如上策略在2012年后的應(yīng)用情況進(jìn)行了簡(jiǎn)要的回顧。背景調(diào)研表明:生物堿Antofine與Tylophorine中雖然只有一個(gè)立體化學(xué)中心，但在對(duì)其進(jìn)行手性合成時(shí)

3、，一般采用的是手性助劑或者手性起始原料策略，手性催化策略欠缺。因此，尋求更為高效的手性催化策略在更為溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行此類生物堿的合成十分必要。
　　在第二章中，主要以烯丙醇的不對(duì)稱催化加氫反應(yīng)與醛的Schmidt重排反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟開(kāi)展了(R)-(-)-antofine與(R)-(-)-tylophorine的合成研究。其中，(R)-(-)-antofine的合成策略如下:以已知的菲醛作為起始原料，與取代膦酯發(fā)生Horner-

4、Wadsworth-Emmons反應(yīng)，生成共軛烯酯;將共軛烯酯還原成烯丙醇，隨后對(duì)其進(jìn)行不對(duì)稱加氫反應(yīng)研究，以81％ee值得到加氫產(chǎn)物，并進(jìn)一步通過(guò)重結(jié)晶方法使得產(chǎn)物的ee值富集到99％;將手性加氫產(chǎn)物通過(guò)疊氮化反應(yīng)以及羥基的氧化反應(yīng)生成了手性∞-疊氮醛;改進(jìn)反應(yīng)條件，使得醛的Schmidt重排反應(yīng)選擇性提高，目標(biāo)甲酰胺的收率可達(dá)87％;最后通過(guò)甲?；拿摮cPictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)R-(-)-antofine的合成。

5、整個(gè)合成通過(guò)7步化學(xué)轉(zhuǎn)化，總收率為19％。使用類似的策略，還完成了R-(-)-tylophorine的合成，其總收率為14％。本論文對(duì)菲并吲哚里西啶類生物堿所發(fā)展的合成策略主要特點(diǎn)包括如下:1.使用了不對(duì)稱催化策略構(gòu)建手性中心;2.Schmidt重排反應(yīng)構(gòu)建E環(huán);3.Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建D環(huán)。
　　在第三章中，主要研究了?；柰榕c疊氮化合物的Schmidt重排反應(yīng)，研究表明:疊氮基團(tuán)優(yōu)先進(jìn)攻硅?；纬砂被氐?/p>

6、鹽中間體，隨即發(fā)生氮?dú)饷摮c硅基1，2-遷移至氮原子上，酸性情況下硅基將最終脫除生成相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物。形式上來(lái)看，在Schmidt重排過(guò)程中，烷基遷移完全被抑制。另一種可能的反應(yīng)機(jī)制是酰基硅烷優(yōu)先發(fā)生硅基脫除生成醛，并進(jìn)一步與烷基疊氮化合物發(fā)生Schmidt重排反應(yīng)，同樣可以生成對(duì)應(yīng)的酰胺產(chǎn)物。后續(xù)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，醛與烷基疊氮的反應(yīng)效率極低，且?；柰樵谒嵝郧闆r下無(wú)法有效生成對(duì)應(yīng)的醛，排除了后一種反應(yīng)過(guò)程的可能性。在本論文中，一共制備了9