以NF-κB為靶點(diǎn)的氮雜環(huán)化合物的三維定量構(gòu)效分析.pdf

1、喹唑啉類化合物是近年來(lái)備受研究人員關(guān)注的一類雜環(huán)化合物,且被發(fā)現(xiàn)其對(duì)NF-κB信號(hào)通路有抑制作用。在第一部分工作中,通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研選取了一系列喹唑啉衍生物,這類化合物已被證明對(duì)NF-κB的活化有抑制作用,因此,基于這類化合物是以NF-κB為靶點(diǎn)發(fā)揮作用,實(shí)驗(yàn)中采用比較分子力場(chǎng)分析法(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)對(duì)該系列化合物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究,建立了3D-QSAR的CoMFA和CoMSIA

2、模型。計(jì)算得到其交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)q2分別為0.823和0.795；非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)R2分別為0.979和0.980；標(biāo)準(zhǔn)誤SEE分別為0.149和0.144,表明該模型合理、可信,并具有良好的預(yù)測(cè)能力。構(gòu)效關(guān)系分析表明:(1)取代基R3位(見(jiàn)表2.1,下同)引入大體積、正電性、氫鍵受體基團(tuán)對(duì)提高化合物活性有利；(2)取代基R5、R6位應(yīng)引入負(fù)電性基團(tuán)、避免引入疏水性基團(tuán)；而R6位引入氫鍵給體基團(tuán)對(duì)化合物活性有利；(3)取代基R7位引入

3、小體積基團(tuán)有利于化合物活性的提高；(4)R4位取代基體積大小、電負(fù)性強(qiáng)弱對(duì)于化合物活性影響不大；(5)氫鍵給體基團(tuán)不會(huì)明顯降低化合物的生物活性。應(yīng)用這些規(guī)律可指導(dǎo)喹唑啉類NF-κB抑制劑的設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化,為尋找理想的抗腫瘤化合物提供了重要的依據(jù)。咪唑并[1,2-α]吡啶由于其很好的抗癌活性被廣泛應(yīng)用于藥物結(jié)構(gòu)中,在第二部分工作中,對(duì)功能有機(jī)分子化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合成的一系列新型咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物(TIP)進(jìn)行抗腫瘤活性研究。

4、選取人宮頸癌細(xì)胞株HeLa及人急性單核白血病細(xì)胞株THP-1為受試細(xì)胞株,用不同濃度(0、40、80、160、320、640μM)的TIP類化合物對(duì)其進(jìn)行處理,48 h后,測(cè)得細(xì)胞增殖活性明顯改變,證明這一系列TIP化合物對(duì)HeLa及THP-1細(xì)胞的增殖有抑制作用,且這種增殖抑制呈濃度依賴關(guān)系。對(duì)于HeLa細(xì)胞株,TIP-06、14號(hào)化合物IC50分別達(dá)到了54.80及46.96μM,而TIP-08、13不具有明顯的細(xì)胞毒活性；對(duì)于TH