菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿的合成方法學研究.pdf

1、菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿是一大類廣泛分布于蘿摩科、爵床科和樟科等植物中的生物堿，不僅具有廣泛的抗癌、抗炎等生物活性，而且我們課題組還首次發(fā)現(xiàn)該類生物堿具有優(yōu)異的抗植物病毒活性。
　　 這一大類生物堿中比較有代表性的分子有娃兒藤堿、安托芬、側(cè)后殼桂堿等。這些生物堿在植物體內(nèi)的相對含量非常低。為了能夠高效便捷的得到大量菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿及其類似物的樣品以便于進行抗病毒活性研究，本論文開展了菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿合

2、成方法學的研究。取得的創(chuàng)新性工作有:
　　 (1)首先，以簡單的菲甲基溴為起始原料，首次利用Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一鍋法，經(jīng)過六步反應高收率的合成了外消旋菲并吲哚里西啶生物堿-娃兒藤堿(Tylophorine)。該路線是首次將醛的分子內(nèi)Schmidt反應應用到天然產(chǎn)物的合成中，提供了一種非常高效的合成菲并吲哚里西啶生物堿的新方法

3、。
　　 然后，在上述路線基礎(chǔ)上，以Evans手性輔基誘導下的不對稱烷基化反應、Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一鍋法為關(guān)鍵步驟，高收率地合成了光學純菲并吲哚里西啶生物堿-娃兒藤堿(Tylophorine)。該方法利用Evans手性輔基誘導下的不對稱烷基化反應構(gòu)筑手性中心，高ee值實現(xiàn)了光學純生物堿的全合成。
　　 最后，嘗試將上

4、述方法應用到菲并喹喏里西啶生物堿的合成中，發(fā)現(xiàn)Schmidt反應并沒有按照我們設(shè)想的過程發(fā)生。究其原因，我們認為Schmidt反應需要經(jīng)過七元環(huán)過渡態(tài)，同時由于菲環(huán)具有比較高的親核性，使得菲環(huán)優(yōu)于疊氮發(fā)生對醛基的加成反應。雖然我們嘗試了三種方法來降低菲環(huán)的親核性，但是反應始終沒有得到我們想要的目標化合物。因此我們認為利用該方法合成菲并喹喏里西啶生物堿并不適用。
　　 (2)以Curtius Reaction，F(xiàn)riedel-Cr

5、afts Reaction一鍋串聯(lián)反應作為關(guān)鍵步驟，高效合成了光學純菲并吲哚里西啶生物堿(S)-Tylophorine和光學純菲并喹喏里西啶生物堿(S)-Cryptopleurine。該方法不僅能實現(xiàn)手性合成，而且能同時用來合成菲并吲哚里西啶生物堿和菲并喹喏里西啶生物堿，這就拓寬了該路線的適用范圍，更具有普遍性。
　　 (3)分別利用分子內(nèi)酰亞胺正離子促進的環(huán)化反應、Pictet-Spengler環(huán)化反應作為關(guān)鍵步驟，設(shè)計并完成