1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年結(jié)構(gòu)修飾及衍生物抗炎抗腫瘤活性研究.pdf

1、倍半萜內(nèi)酯類化合物是自然界中的一類重要的二次代謝產(chǎn)物,在藥用植物中多為重要生物活性成分,現(xiàn)代藥理研究表明其具有多種多樣的生物活性,如抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗增生、抗原蟲等,特別是它們的抗炎抗腫瘤活性,近年來引起了許多藥物化學(xué)家的關(guān)注。本論文主要闡述了1β-hydroxyalantolactone的全合成探索和α-山道年的結(jié)構(gòu)修飾及其活性研究,包括兩部分:
　　第一部分是1β-hydroxyalantolactone的全合成探索,1β

2、-hydroxyalantolactone屬于桉烷型倍半萜內(nèi)酯,2010年,本課題組從日本旋覆花(I.japonica)中再次分離得到,經(jīng)初步的活性篩選,發(fā)現(xiàn)1β-hydroxyalantolactone明顯抑制了CIA的發(fā)病嚴(yán)重程度和發(fā)病率。
　　為了進(jìn)一步研究其生理活性,本課題探索1β-hydroxyalantolactone的全合成路線。最終確定了其初步的合成路線,最初我們打算通過Aldol反應(yīng)、Michael加成、Robi

3、nson環(huán)合構(gòu)建六元環(huán),但探索過程中發(fā)現(xiàn)中間體產(chǎn)率很低,且角甲基手性無法控制;為了解決上述問題,我們通過不對稱脫羧烯丙基化反應(yīng)來控制角甲基構(gòu)型,同時(shí)引入末端烯烴通過烯烴復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建六元環(huán);對于α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯,我們是通過 Taylor的“一鍋煮”方法構(gòu)建,并且解決了內(nèi)酯環(huán)兩個手性碳的構(gòu)型問題。
　　第二部分是α-山道年的結(jié)構(gòu)修飾及其抗炎抗肝癌活性研究。我們通過α-山道年光化學(xué)重排得到愈創(chuàng)木烷型倍半萜內(nèi)酯,并進(jìn)行一系列化學(xué)反

4、應(yīng),得到關(guān)鍵中間體3和8,并對它們進(jìn)行縮合酯化的結(jié)構(gòu)修飾,共合成了65個衍生物。
　　我們對化合物3的衍生物(37個)測試了抑制NO生成活性,并通過MTT法測試了細(xì)胞毒作用,結(jié)果顯示化合物1g、2k、2h、2i和3g具有顯著的抑制NO生成的作用,其抑制NO生成IC50值分別為14.8、17.4、22.3、18.3和7.0μM。我們結(jié)合化合物的結(jié)構(gòu)特征和活性信息,簡單討論了其構(gòu)效關(guān)系。接著,我們又對化合物8的衍生物(28個)進(jìn)行了抑

5、制肝癌細(xì)胞株QGY-7703、HepG-2和SMMC-7721的活性篩選和正常肝細(xì)胞QSG-7701的毒性選擇性研究,這批衍生物都含有α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯的藥效團(tuán),根據(jù)測試結(jié)果來看,抑制肝癌細(xì)胞活性比陽性對照藥5-Fu強(qiáng),對正常干細(xì)胞毒性比5-Fu弱,有進(jìn)一步研究價(jià)值。相比較而言,化合物5h活性最顯著,該化合物和5-Fu對肝癌細(xì)胞株HepG-2、QGY-7703、SMMC-7721的IC50分別7.51、3.06、4.08μM和15.