輔酶Q10的高立體選擇性合成研究和茄呢醇及其類似化合物的全合成研究.pdf

1、輔酶Q10(Coenzyme Q10)是一種含有10個異戊二烯結(jié)構(gòu)側(cè)鏈的葵烯醌，化學(xué)名為2，3-二甲氧基-5-甲基-6-十異戊烯基苯醌。1940年由Moore等發(fā)現(xiàn)，1957年Frederick從牛心線粒體中分離得到。其廣泛存在于動物、植物、微生物等的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，與動植物和微生物的生化過程有著密切的關(guān)系，是細(xì)胞自身合成的天然抗氧化劑和細(xì)胞代謝的激活劑。自1960年代中期首次被用于治療心臟病開始，輔酶Q10作為一種重要的生化藥物被廣泛研

2、究。近年來，輔酶Q10又被廣泛用于化妝品、營養(yǎng)保健品以及食品添加劑。
　　 輔酶Q10的主要制備方法有：動植物組織提取法、微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法。從上世紀(jì)五六十年代開始，化學(xué)工作者們對輔酶Q10的合成路線一直進(jìn)行著不懈的探討與研究，至今基本形成了以側(cè)鏈直接引入和側(cè)鏈延長為主的半合成法，以及擺脫茄呢醇為起始原料限制的全合成方法。
　　 本文分兩個方向探索輔酶Q10的化學(xué)合成新方法。首先以側(cè)鏈延長法為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)并嘗試了若干

3、條輔酶Q10高立體選擇性半合成路線；另外利用固相合成技術(shù)完成了茄呢醇的高立體選擇性全合成研究。
　　 輔酶Q10半合成研究的重點(diǎn)在于輔酶Q1衍生物的構(gòu)建，即C5側(cè)鏈的引入和修飾及其與茄呢砜偶聯(lián)后磺?；拿摮?。
　　 在第一條半合成路線中，以甲氧基甲基保護(hù)的輔酶Q0還原物為起始原料，通過H/Li交換后與環(huán)氧乙烷偶聯(lián)，成功向母環(huán)引入C2側(cè)鏈，繼而通過Swern氧化、Wittig反應(yīng)、LiAlH4還原和溴代反應(yīng)逐步構(gòu)建C5側(cè)鏈

4、。其中通過Wittig反應(yīng)構(gòu)建雙鍵，獲得了92％的產(chǎn)率和99.3％的立體選擇性。隨后與茄呢砜偶聯(lián)，完成50個碳骨架側(cè)鏈的構(gòu)建。通過對砜基脫除方法的反復(fù)探索，最終采用萘鈉作為還原劑，實(shí)現(xiàn)了砜基的高效脫除：產(chǎn)率99％且未發(fā)現(xiàn)雙鍵移位的異構(gòu)產(chǎn)物。然后利用空氣作為氧化劑，實(shí)現(xiàn)了保護(hù)基甲氧基甲基的脫除和酚的氧化反應(yīng)一步完成，得到目標(biāo)產(chǎn)物輔酶Q10，簡化了反應(yīng)過程，有效提高了合成效率。
　　 第二條合成路線以甲氧基甲基保護(hù)的輔酶Q0還原物的

5、溴代物為起始原料，與C5側(cè)鏈直接偶聯(lián)，一步制得輔酶Q1衍生物，彌補(bǔ)了逐次構(gòu)建C5側(cè)鏈所導(dǎo)致的產(chǎn)率偏低的不足，提高了輔酶Q0的利用率；而利用Li/EtNH2作為還原劑脫除砜基，有效避免了第一條路線中大量使用萘鋰的缺點(diǎn)。
　　 另一方面，嘗試了葵異戊二烯醇和茄呢醇的全合成研究。其重要意義在于：1)通過這兩個化合物的全合成研究可以豐富化學(xué)理論和合成方法，提高合成能力，擴(kuò)展反應(yīng)的應(yīng)用范圍；2)可以為建立聚異戊烯及類似長鏈化合物的合成策略

6、積累經(jīng)驗(yàn)規(guī)律；3)可以為輔酶Q10等有重要應(yīng)用價(jià)值的化合物的化學(xué)合成研究提供理論和技術(shù)支持。
　　 以香葉醇為起始原料，按照(C10+C10)+(C10+C10)+C10的合成策略，通過二次二氧化硒末端甲基選擇性氧化，三次改進(jìn)的Biellmann-Ducep偶聯(lián)和三次磺?；摮磻?yīng)完成了葵異戊二烯醇的全合成。此匯聚式的合成策略特別適合于較長鏈的低聚異戊二烯類化合物的合成，可以有效縮短反應(yīng)路線，提高合成效率。但是異構(gòu)化產(chǎn)物繁多，提