簡(jiǎn)介：實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)（EXPERIMENTALEPIDEMIOLOGY）,第一節(jié)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)概述,一、基本原理,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（EXPERIMENTALEPIDEMIOLOGY）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的隨機(jī)方案，將受試者隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，對(duì)其人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤隨訪觀察這種處理的結(jié)果，比較分析兩組人群的結(jié)局及效應(yīng)上的差異，以評(píng)價(jià)處理因素效果的一種研究方法。,觀察對(duì)自然現(xiàn)象或過程的“袖手旁觀”。實(shí)驗(yàn)對(duì)研究對(duì)象有所“介入”或“安排”；在一定的條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。,概念,,,,,,,,,,研究人群,試驗(yàn)組,對(duì)照組,發(fā)病,未發(fā)病,,,發(fā)病,未發(fā)病,A,B,,,,,C,D,A/AB,C/CD,≠,隨機(jī)分組,,,前瞻性追蹤,比較,人為干預(yù),,,二發(fā)展簡(jiǎn)史1919年實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法英國(guó)TOPLEY動(dòng)物群感染模型英國(guó)的WILSON和GREENWOOD德國(guó)的NEUFELD美國(guó)的WEBSTER,,18世紀(jì)經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究JAMESLINDVITC與壞血病GEORGEBAKER鉛與腹絞痛GOLDERGERVITB與糙皮病,1955年FRANCIS進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn),1979年前后中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（QUASIEXPERIMENT）,三、基本特征,◆屬于前瞻性研究◆研究對(duì)象均來自同一總體的抽樣人群，并嚴(yán)格按照隨機(jī)分配的原則分組◆設(shè)有平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組以便結(jié)果的比較,采取盲法實(shí)驗(yàn)控制主觀影響◆對(duì)實(shí)驗(yàn)組施加由研究者所控制的干預(yù)措施◆結(jié)論可以驗(yàn)證因果假設(shè),四、主要用途,◆可驗(yàn)證假設(shè)，常用于疾病流行因素和病因的研究?！粲糜谠u(píng)價(jià)疾病的防治效果?！粲糜谠u(píng)價(jià)保健設(shè)施和保健工作?！粲糜谠u(píng)價(jià)某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。,五、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的分類,（一）按研究對(duì)象的特點(diǎn)◆臨床試驗(yàn)CLINICALTRIAL是以病人（個(gè)體）作為觀察單位進(jìn)行分組的實(shí)驗(yàn)研究方法?！衄F(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)FIELDTRIAL也叫人群預(yù)防試驗(yàn)是以尚未患病的人（個(gè)體）作為觀察單位，常用于某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核和評(píng)價(jià)?！羯鐓^(qū)干預(yù)試驗(yàn)COMMUNITYTRIAL或社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目COMMUNITYINTERVENTIONPROGRAM,CIP是以社區(qū)人群作為觀察單位進(jìn)行分組，常用于某種預(yù)防措施或方法的考核。,按研究對(duì)象或場(chǎng)所分,第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類,“”,臨床試驗(yàn)（CLINICALTRIAL）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（FIELDTRIAL）,,研究對(duì)象（病人）,隨機(jī)分組,隨訪,隨訪,,,,,,,,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,,研究對(duì)象（未患病者）,隨機(jī)分組,,,,,,主要類型,,,,,,,現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,（二）按設(shè)計(jì)方法,◆隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)有對(duì)照組并且隨機(jī)分配研究對(duì)象，受控條件較好?！纛悓?shí)驗(yàn)有對(duì)照組沒有隨機(jī)分組，或完全沒有對(duì)照組，受控條件較差。,三）按用途◆治療試驗(yàn)◆預(yù)防性試驗(yàn)◆病因驗(yàn)證◆保健試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)。II期臨床試驗(yàn)藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗(yàn)有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕見副作用,第一節(jié)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備研究現(xiàn)場(chǎng)的確定研究三要素的確定與測(cè)量隨訪及效應(yīng)資料的收集,一實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備,研究目的,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)施實(shí)驗(yàn),分析數(shù)據(jù),研究結(jié)論,假設(shè)的說明SPECIFICHYPOTHESIS,書面方案AWRITTENPROTOCOL,妥善組織、監(jiān)控,統(tǒng)計(jì)描述、假設(shè)檢驗(yàn),發(fā)表結(jié)果,,,,,,,,,,文獻(xiàn)檢索,,歷史及現(xiàn)狀,,二研究現(xiàn)場(chǎng)的確定,4具備實(shí)施干預(yù)、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群,1符合實(shí)驗(yàn)基本條件的人群,有足夠數(shù)量人口相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性較小依從性好、便于隨訪,疫苗效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū),2預(yù)期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群,基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好管理機(jī)構(gòu)健全、基本設(shè)備完善適當(dāng)?shù)娜宋沫h(huán)境,3能從干預(yù)措施中獲得較大利益的人群,對(duì)干預(yù)措施敏感干預(yù)措施不會(huì)導(dǎo)致傷害,篩選標(biāo)準(zhǔn)用公認(rèn)、確切的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象易感年齡段人群近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措施合格性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)納入/排除INCLUSION/EXCLUSION對(duì)干預(yù)措施有禁忌癥者已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者有特殊處理（治療）需要者有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等）因其它因素可能對(duì)措施效果造成明顯影響者,根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準(zhǔn)的人群,三研究三要素的確定與測(cè)量,1研究對(duì)象SUBJECT,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組,隨機(jī)的原則,對(duì)照的原則,隨機(jī)抽取研究對(duì)象隨機(jī)分配研究對(duì)象,隨機(jī)對(duì)照（安慰劑）非隨機(jī)對(duì)照空白對(duì)照（測(cè)量、檢診機(jī)會(huì)）歷史對(duì)照自身對(duì)照,受試成員與研究人群的基本特征相同比較組成員對(duì)預(yù)期疾病事件的易感性可比比較組成員發(fā)生預(yù)期疾病事件的機(jī)會(huì)可比比較組成員接受的干預(yù)措施與隨訪程序相同,2處理因素TREATMENT,費(fèi)用效益比費(fèi)用效果比,安全性評(píng)價(jià),有效性評(píng)價(jià),能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料,不能導(dǎo)致感染或疾病無劇烈反應(yīng)或副作用,經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),科學(xué)性評(píng)價(jià),客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度,可行性評(píng)價(jià),實(shí)施條件、過程的可操作性可能監(jiān)控的程度,3試驗(yàn)效應(yīng)ENDPOINTOUTCOME,效應(yīng)指標(biāo)的確定,具備優(yōu)良的特性,與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）,定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷小）關(guān)聯(lián)性能反映問題的實(shí)質(zhì)普遍性能估計(jì)所有病例的變化正確性靈敏，而且能被準(zhǔn)確的測(cè)量依從性患者和醫(yī)生都容易接受,主要效應(yīng)指標(biāo)PRIMARYENDPOINT能反映干預(yù)措施的效應(yīng)特征確定樣本量確定統(tǒng)計(jì)分析方法,四隨訪及效應(yīng)資料的收集,1對(duì)照觀察,2盲法觀察,3質(zhì)量控制,失訪LOSSTOFOLLOWUP,表現(xiàn)組間失訪率的差異組間失訪原因的不同,后果使原定樣本量減少降（低研究效率）組間樣本比例失調(diào)（引入新的偏倚）,在研究者控制的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)等的隨訪和觀察測(cè)量,根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和具體研究環(huán)境選用單盲或雙盲法,標(biāo)準(zhǔn)化、均衡性、失訪、依從性、等,五實(shí)驗(yàn)資料的歸納與分析,基本特征的描述與均衡性檢驗(yàn)免疫學(xué)效果評(píng)價(jià)流行病學(xué)效果評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià),490,90,180,乙肝疫苗,HBSAGANTIHBSANTIHBCGPT肝病史,安慰劑,R,90,篩查,0,,ANTIHBS陽轉(zhuǎn)率ANTIHBSGMTHBV感染率,毒副反應(yīng)免疫源性保護(hù)效果,ANTIHBS陽轉(zhuǎn)率ANTIHBSGMTHBV感染率,,,,案例國(guó)產(chǎn)血源性乙肝疫苗現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)研究,,1,,,6,,,1,,,7,,,12,,,4,,,,,,均衡性檢驗(yàn),,,,乙肝疫苗接種組與安慰劑對(duì)照組基本特征比較,基本特征的描述與均衡性檢驗(yàn),,抗體陽轉(zhuǎn)率抗體平均水平（幾何均數(shù)）抗體幾何平均滴度的增長(zhǎng)倍數(shù)（4倍增長(zhǎng)）,95CI,,2免疫學(xué)評(píng)價(jià),,76名兒童流腦多糖菌苗免疫接種前、后的抗體滴度,例,例,免前,1LG1070901512,538854/7607090,1LG11453612842,SD0LG03395SD1LG04595SE0LG00389SE1LG00527,LG1{14536–07090±199200655},免后,1104780/7614536,增長(zhǎng)倍數(shù)2842/512555（411750）,SSE1LGSE0LG,免前免后N7676∑FLGX5388431104780∑FLGX24685011764352,隨訪時(shí)間（月）,接種組抗體陽性率,對(duì)照組抗體陽性率,接種組抗體GMT,對(duì)照組抗體GMT,S/N,抗體幾何平均滴度,,,,不同隨訪時(shí)間乙肝疫苗接種組與對(duì)照組的抗HBS陽性率和GMT,①發(fā)病率的比較,,率的95CI,,DF1,3流行病學(xué)效果評(píng)價(jià),樣本量較?。?00），則,累積發(fā)病率人年發(fā)病率,,不同隨訪時(shí)間乙肝疫苗接種組和對(duì)照組人群人年HBV感染率,隨訪時(shí)間（月）,接種組,對(duì)照組,,PR95CI,②保護(hù)率PROTECTIVERATE,PR,人群中受到疫苗保護(hù)而免于發(fā)病者所占的比重,P1–接種組的發(fā)病率P0–對(duì)照組的發(fā)病率,③效果指數(shù)EFFICACYINDEX,EI,是對(duì)照組的發(fā)病率相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率的倍數(shù)相對(duì)危險(xiǎn)性的倒數(shù),EI95CI,P1–接種組的發(fā)病率P0–對(duì)照組的發(fā)病率,第二節(jié)臨床試驗(yàn)一定義二原理三基本類型四設(shè)計(jì)與實(shí)施,一定義1,臨床試驗(yàn)CLINICALTRIAL研究對(duì)象基本單位是病人個(gè)體。通常，研究者將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，給予實(shí)驗(yàn)組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對(duì)照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室或物理檢查指標(biāo)，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果,系指任何一種有病人（受試者）參加的、有計(jì)劃的試驗(yàn)，其目的是尋求在相同條件下，對(duì)未來病人的最適治療方法。,是以病人為對(duì)象，以符合科學(xué)原則規(guī)定的方法來比較或評(píng)價(jià)某種醫(yī)學(xué)處理的效果及其臨床價(jià)值的一類實(shí)驗(yàn)性研究,定義2,臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)的基本特征比較,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,二臨床試驗(yàn)原理,,,研究對(duì)象（病人）,實(shí)驗(yàn)組干預(yù)組）,無效,無效,有效,對(duì)照組,有效,,,,,,,臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)原則,隨機(jī)的原則對(duì)照的原則盲法的原則重復(fù)的原則標(biāo)準(zhǔn)化的原則,三臨床試驗(yàn)基本類型,隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對(duì)照研究歷史對(duì)照研究自身前后對(duì)照研究交叉對(duì)照研究序貫試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的主要類型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL，RCT）是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的一種。將對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，或多種比較組，分別接受試驗(yàn)措施和對(duì)照措施。對(duì)照組是產(chǎn)生試驗(yàn)組對(duì)象的總體人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，代表性較好。但是，在實(shí)際的工作中完全隨機(jī)往往難以實(shí)現(xiàn)。,研究對(duì)象,療效評(píng)定,無效,,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT,有效,,,,對(duì)照組,試驗(yàn)組,,,,,,,,,無效,有效,隨機(jī)分組,,試驗(yàn)組治療方案,對(duì)照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,,,結(jié)果變量測(cè)定,,適用范圍1用于臨床治療性或預(yù)防性研究，探討和比較某一新的治療措施對(duì)疾病的治療和預(yù)防的效果。2當(dāng)所研究的因素被證明對(duì)人體確實(shí)沒有危險(xiǎn)性，但不能排除與疾病發(fā)生有關(guān)，隨機(jī)化同期對(duì)照試驗(yàn)可用于病因的研究。,I期臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)。II期臨床試驗(yàn)藥物有效性、安全性、臨床用藥劑量。III期臨床試驗(yàn)有效性、副作用、安全用藥信息。IV期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕見副作用,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)1、隨機(jī)化分組使治療組和對(duì)照組均衡可比2、所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去3、各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到治療組和對(duì)照組中。4、最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效缺點(diǎn)在具體實(shí)施時(shí)有一定難度，對(duì)倫理學(xué)的要求更高,非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn),分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)難以保證各組間結(jié)果比較的合理性,前后對(duì)照研究驗(yàn)和交叉對(duì)照試驗(yàn)CROSSOVERDESIGN,同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對(duì)照比較兩種治療結(jié)果的差別,適用范圍主要用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。特點(diǎn)1研究方向是前瞻性的，屬?gòu)摹耙颉钡健肮钡难芯俊?受試者自身前、后兩階段療效比較，可以排除個(gè)體差異。,洗脫期（WASHOUTPERIOD）,在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期57倍的時(shí)間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的使第一階段的作用不致于影響第二階段,同組病人的前后對(duì)照試驗(yàn),,,,,,6W,2W,6W,A藥,沖洗期,,B藥,,,,,V0,V6,V8,V14,交叉對(duì)照試驗(yàn),兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期,交叉對(duì)照試驗(yàn)CROSSOVERDESIGN,,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,優(yōu)點(diǎn),1、可比性較好每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異2、適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病如高血壓和高血脂等3、研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半,缺點(diǎn),1、應(yīng)用病種范圍受限2、需要有一個(gè)洗脫期3、每一病例的研究期延長(zhǎng)一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長(zhǎng)度受到限制4、中途退出治療者結(jié)果不能分析,研究實(shí)例生脈飲對(duì)心肌左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。研究采用隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，試驗(yàn)期限為50天，分兩個(gè)階段，各20天?！跋疵撈凇奔磧蓚€(gè)階段間停藥10天。,第一、第二階段分別服1、2號(hào)液，共研究了26例患者。測(cè)量指標(biāo)為階段開始前、后分別進(jìn)行MUCC心功能測(cè)定。結(jié)束時(shí)，揭示1號(hào)液為生脈飲，2號(hào)液為安慰劑。,結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用生脈飲后心率、血壓與服用安慰劑無差異，但MUCC檢測(cè)的各項(xiàng)心功能指標(biāo)則有明顯改變，而安慰劑組無變化。說明生脈飲能改善心肌功能。,四、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）、選擇研究人群,指符合研究要求條件的人群，包括實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。目標(biāo)人群TARGETPOPULATION，或靶人群，或參考人群REFERENCEPOPULATION指打算將研究結(jié)果推論（外推）的總體人群。實(shí)際人群ACTUALPOPULATION指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群。研究人群STUDYPOPULATION指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群的一個(gè)樣本。目標(biāo)人群實(shí)際人群研究人群,,,,確定研究對(duì)象選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。,臨床試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇,應(yīng)有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者應(yīng)按順序盡量納入受試者應(yīng)能獲得健康效益知情同意書,,選擇研究對(duì)象需要遵循以下原則選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象選擇干預(yù)對(duì)其無害的對(duì)象選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象選擇依從性好的人群所有研究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對(duì)象必須簽訂患者知情同意書。,例1干擾素噴霧劑治療呼吸道病毒感染的治療效果評(píng)價(jià)試驗(yàn)研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生急性呼吸道病毒感染病人，有血清學(xué)診斷結(jié)果，知情同意，自愿參加。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)非呼吸道病毒感染病人，有干擾素過敏史的人，患有腫瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕婦及哺乳期婦女。,例2呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評(píng)價(jià)診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)胃鏡證實(shí)為活動(dòng)性潰瘍排除標(biāo)準(zhǔn)1胃手術(shù)后吻合口潰瘍；2伴有嚴(yán)重肝??；3伴有胃癌；4對(duì)呋喃唑酮過敏。,,選擇研究現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，考慮到合格對(duì)象的收集、樣本的代表性等問題，很多臨床試驗(yàn)需要由幾個(gè)獨(dú)立的臨床中心合作進(jìn)行，這類臨床試驗(yàn)被稱為“多中心臨床試驗(yàn)”。,（二）、樣本含量的估計(jì),◆干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾病）的發(fā)生率◆一類錯(cuò)誤的概率Α005◆把握度1–Β080◆單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)◆研究對(duì)象的分組,（三）、隨機(jī)化分組,◆隨機(jī)化RANDOM就是使每個(gè)受試者進(jìn)入各組的機(jī)會(huì)或概率相等。◆目的防止對(duì)研究對(duì)象的選擇或分組分配時(shí)人為主觀因素的干擾。因此，隨機(jī)不是隨意，更不是隨便。,隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將分配到哪一組根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法,方法,簡(jiǎn)單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化整群隨機(jī)化,,簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（SIMPLERANDOMIZATION）將研究對(duì)象按照個(gè)人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組）、抽簽、使用隨機(jī)數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對(duì)象順序號(hào)、身份證號(hào)、病歷卡號(hào)、工號(hào)、學(xué)號(hào)等）交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中去。優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具缺點(diǎn)是要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào)因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)。,,例如將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下,簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（SIMPLERANDOMIZATION）,中華傳染病雜志1997154214,氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性尿道感染的臨床研究,分層隨機(jī)分組（STRATIFIEDRANDOMIZATION）按研究對(duì)象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對(duì)象分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）和乙（對(duì)照組）。優(yōu)點(diǎn)增加處理組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn)分組前也需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單，具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn),,分層隨機(jī)分組（STRATIFIEDRANDOMIZATION）,例如根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。共計(jì)分成18層,慢性心房纖顫復(fù)律后用抗心律失常藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究,病程,心胸比,病因,整群隨機(jī)分組（CLUSTERRANDOMIZATION）按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、一個(gè)學(xué)校、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。這種方法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。優(yōu)點(diǎn)在實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查缺點(diǎn)抽樣誤差較大，分析工作量也大,區(qū)組隨機(jī)化,優(yōu)點(diǎn)各組研究對(duì)象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過程中任一時(shí)刻治療組和對(duì)照組病人數(shù)保持相對(duì)平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過每一區(qū)組人數(shù)的一半方法,（四）、設(shè)立對(duì)照的原則,◆對(duì)照（CONTROLLING）就是設(shè)立條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與實(shí)驗(yàn)組不一樣的實(shí)驗(yàn)措施?！裟康牡窒菍?shí)驗(yàn)因素的干擾和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說服力。,,原因,不能預(yù)知的結(jié)局霍桑效應(yīng)（HAWTHORNEEFFECT）安慰劑效應(yīng)（PLACEBOEFFECT）潛在的未知因素的影響,,⑴不能預(yù)知的結(jié)局,人類生物學(xué)因素一般特征人體免疫狀態(tài)人體遺傳因素人體的精神心理狀態(tài)由于上述因素在個(gè)體間存在廣泛的差異性，使結(jié)局具有不確定性。,⑵霍桑效應(yīng),指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)。正面效應(yīng)負(fù)面效應(yīng),⑶安慰劑效應(yīng),某些研究對(duì)象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感受的改善情況作為干預(yù)措施評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。,⑷潛在的未知因素的影響,受人類的知識(shí)局限性影響，還存在一些我們尚未認(rèn)識(shí)的影響干預(yù)效應(yīng)的因素。,2、設(shè)立對(duì)照的方式,⑴安慰劑對(duì)照⑵隨機(jī)對(duì)照⑶非隨機(jī)對(duì)照⑷歷史性對(duì)照⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照⑹自身對(duì)照,1安慰劑對(duì)照,安慰劑不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）,⑵隨機(jī)對(duì)照,將研究對(duì)象按隨機(jī)化方法分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。優(yōu)點(diǎn)兩組可比性好消除選擇性偏倚作卡方檢驗(yàn)和T檢驗(yàn)，而不作校正缺點(diǎn)所需樣本較大，醫(yī)德問題,⑶非隨機(jī)對(duì)照,是研究者不按隨機(jī)的方法選擇對(duì)照，而是由醫(yī)生分配，或按不同醫(yī)院加以分組，即指定一家醫(yī)院作為實(shí)驗(yàn)組，別一醫(yī)院作為對(duì)照組，然后比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)方便易行，易為病人和醫(yī)生接受；缺點(diǎn)不同醫(yī)院收治的病人在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。,⑷歷史性對(duì)照,此型對(duì)照是一組患者（實(shí)驗(yàn)組）接受新療法，將其療效與以前某個(gè)時(shí)期用某種方法治療的同類型病人的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。優(yōu)點(diǎn)易為患者接受、省錢省時(shí)，符合醫(yī)德；缺點(diǎn)可比性差、可靠性問題,⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照,將整個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)的第一階段實(shí)驗(yàn)組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者應(yīng)停藥一段時(shí)間進(jìn)行洗脫。之后進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)，兩組對(duì)換。這種設(shè)計(jì)不僅有時(shí)間對(duì)照，而且有自身對(duì)照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實(shí)驗(yàn)效率，減少實(shí)驗(yàn)樣本量。,6標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,“陽性對(duì)照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物,,（五）、盲法的原則,1盲法（BLINDING如果實(shí)驗(yàn)的研究者或受試者都不知道實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配的所在組，接受的是實(shí)驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種方法稱為盲法。2目的為了有效地避免研究者或受試者的測(cè)量性偏倚和主觀性偏見。,臨床試驗(yàn)可以在四個(gè)水平上設(shè)盲,研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評(píng)定的研究人員,非盲開放的臨床試驗(yàn),患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評(píng)定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對(duì)照組的患者依從性不佳,,單盲（SINGLEBLIND）只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。優(yōu)點(diǎn)研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問題，使研究對(duì)象的安全得到保障缺點(diǎn)避免不了研究者方面帶來的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均衡雙盲（DOUBLEBLIND）研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來安排和控制全部試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)可以避免研究對(duì)象和研究者的主觀因素所帶來的偏倚缺點(diǎn)方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理三盲（TRIPLEBLIND）研究者、研究對(duì)象、負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員都不了解分組情況，較好地避免了偏倚。優(yōu)缺基本上同雙盲，從理論上講該法更合理，但實(shí)際實(shí)施起來很困難,臨床實(shí)驗(yàn)的盲法,單盲SINGLEBLIND,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究基本原則,雙盲DOUBLEBLIND,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究基本原則,三盲TRIPLEBLIND,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究基本原則,開放試驗(yàn)OPENTRIAL,不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究基本原則,盲法的實(shí)施,用盲法對(duì)受試者隨機(jī)編碼，隨機(jī)分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準(zhǔn)備應(yīng)急信件分次揭盲,第一次實(shí)驗(yàn)中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報(bào)告形成后，公布處理內(nèi)容,五）實(shí)施過程注意事項(xiàng),醫(yī)學(xué)研究三要素的標(biāo)準(zhǔn)化,標(biāo)準(zhǔn)化STANDARDIZATION,測(cè)量與隨訪過程的標(biāo)準(zhǔn)化,研究對(duì)象的選擇,研究因素的規(guī)定,研究效應(yīng)的判斷,ACCURATE,OBJECTIVERIGOROUS,FEASIBLE,,受試者受益的原則受使者知情同意的原則（簽署知情同意書）,研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn),溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,診斷標(biāo)準(zhǔn)1月經(jīng)過多,經(jīng)期延長(zhǎng)或不規(guī)則出血伴不同程度的貧血2婦科檢查子宮增大、質(zhì)硬、表面不規(guī)則3B超檢查子宮實(shí)質(zhì)性包塊4診斷性刮宮時(shí)宮腔內(nèi)凹凸感劃入標(biāo)準(zhǔn)1診斷為子宮肌瘤,體積＜孕2月,定為保守性治療者2B超檢查瘤體直徑＜6CM，未提示變性者3能堅(jiān)持復(fù)查、隨訪者保證資料的完整性排除標(biāo)準(zhǔn)1瘤體直徑≥6CM需手術(shù)治療者2月經(jīng)淋漓不凈,中度以上貧血,需手術(shù)治療者3PRL＞150NG／ML，疑為垂體腺瘤者4陰道不規(guī)則出血,疑為子宮體癌者5近期內(nèi)服用過避孕藥或雌、孕激素者,受試因素的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn),藥物配方,依從性,給藥計(jì)劃,毒副作用,輔助治療與護(hù)理,給藥途徑,藥物的包裝與分發(fā),給藥劑量,給藥次數(shù),治療期限,,,治療方案月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程停用一周，繼續(xù)第二療程，共6個(gè)療程,溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,簡(jiǎn)便但可能損失大量細(xì)節(jié)信息，影響研究的效率,定性療效
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上傳時(shí)間：2024-01-05
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