流行病學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)研究

1、實(shí) 驗(yàn) 流 行 病 學(xué)（Experimental Epidemiology）,第一節(jié) 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)概述,一、基本原理,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究（experimental epidemiology）是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的隨機(jī)方案，將受試者隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M，對(duì)其人為地施加或減少某種處理因素，然后追蹤隨訪觀察這種處理的結(jié)果，比較分析兩組人群的結(jié)局及效應(yīng)上的差異，以評(píng)價(jià)處理因素效果的一種研究方法。,觀察：

2、 對(duì)自然現(xiàn)象或過(guò)程的“袖手旁觀”。 實(shí)驗(yàn)： 對(duì)研究對(duì)象有所“介入”或“安排”； 在一定的條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素，并前瞻性地觀察其效應(yīng)的研究。,概 念,,,,,,,,,,研究人群,試驗(yàn)組,對(duì)照組,發(fā)病,未發(fā)病,,,發(fā)病,未發(fā)病,a,b,,,,,c,d,a/(a+b),c/(c+d),≠,隨機(jī)分組,,,前瞻性追蹤,比較,人為干預(yù),,,二 發(fā)展簡(jiǎn)史1919年 實(shí)驗(yàn)流行病

3、學(xué)方法 英國(guó)Topley 動(dòng)物群感染模型 英國(guó)的Wilson和Greenwood 德國(guó)的Neufeld 美國(guó)的Webster,,18世紀(jì) 經(jīng)典的人群流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究 James Lind vitC與壞血病 George Baker 鉛與腹絞痛 G

4、olderger vitB與糙皮病,1955年 Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)是迄今規(guī)模最大的人群實(shí)驗(yàn),1979年前后 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北某地區(qū)開展向人群投硒制劑以預(yù)防克山病的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 蘇德隆等在啟東進(jìn)行的水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）,三、基本特征,◆屬于前瞻性研究◆研究對(duì)象均來(lái)自同一總體的抽樣人群，并嚴(yán)格按照隨機(jī)分配的原則分組◆設(shè)有平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組

5、以便結(jié)果的比較,采取盲法實(shí)驗(yàn)控制主觀影響◆對(duì)實(shí)驗(yàn)組施加由研究者所控制的干預(yù)措施◆ 結(jié)論可以驗(yàn)證因果假設(shè),四、主要用途,◆ 可驗(yàn)證假設(shè)，常用于疾病流行因素和病因的研究。 ◆ 用于評(píng)價(jià)疾病的防治效果。 ◆ 用于評(píng)價(jià)保健設(shè)施和保健工作。 ◆ 用于評(píng)價(jià)某種新的治療藥物、療法或制劑的效果。,五、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)的分類,（一）按研究對(duì)象的特點(diǎn)◆臨床試驗(yàn)(clinical trial)：是以病人（個(gè)體）作為觀察單位進(jìn)行分組的實(shí)驗(yàn)研究方法。

6、◆現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trial)：也叫人群預(yù)防試驗(yàn)是以尚未患病的人（個(gè)體）作為觀察單位，常用于某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核和評(píng)價(jià)?！羯鐓^(qū)干預(yù)試驗(yàn)(community trial)或社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目(community intervention program, CIP)：是以社區(qū)人群作為觀察單位進(jìn)行分組，常用于某種預(yù)防措施或方法的考核。,按研究對(duì)象或場(chǎng)所分,第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—分類,“ ”,臨床試驗(yàn)（c

7、linical trial）現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（field trial）,,研究對(duì)象（病人）,隨機(jī)分組,隨訪,隨訪,,,,,,,,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,,研究對(duì)象（未患病者）,隨機(jī)分組,,,,,,主要類型,,,,,,,現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,（二）按設(shè)計(jì)方法,◆隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)：有對(duì)照組并且隨機(jī)分配研究對(duì)象，受控條件較好?！纛悓?shí)驗(yàn)：有對(duì)照組沒有隨機(jī)分組，或完全沒有對(duì)照組，受控條件較差。,(三）按用途◆治療試驗(yàn)◆預(yù)防性試

8、驗(yàn)◆病因驗(yàn)證◆保健試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn): 臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng) 價(jià)。II期臨床試驗(yàn)：藥物有效性、安全性、臨床 用藥劑量。III期臨床試驗(yàn)：有效性、副作用、安全用藥 信息。IV期臨床試驗(yàn)：批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期用藥效果、 遠(yuǎn)期或罕見副作用,第一節(jié) 現(xiàn)場(chǎng)實(shí)

9、驗(yàn)與社區(qū)試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備研究現(xiàn)場(chǎng)的確定研究三要素的確定與測(cè)量 隨訪及效應(yīng)資料的收集,一. 實(shí)驗(yàn)研究的準(zhǔn)備,研究目的,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),實(shí)施實(shí)驗(yàn),分析數(shù)據(jù),研究結(jié)論,假設(shè)的說(shuō)明 Specific Hypothesis,書面方案 A Written Protocol,妥善組織、監(jiān)控,統(tǒng)計(jì)描述、假設(shè)檢驗(yàn),發(fā)表結(jié)果,,,,,,,,,,文獻(xiàn)檢索,,歷史及現(xiàn)狀,,二. 研究現(xiàn)場(chǎng)的確定,4. 具備實(shí)施干預(yù)、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群,1.

10、符合實(shí)驗(yàn)基本條件的人群,有足夠數(shù)量人口相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性較小依從性好、便于隨訪,疫苗效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū),2. 預(yù)期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群,基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好管理機(jī)構(gòu)健全、基本設(shè)備完善適當(dāng)?shù)娜宋沫h(huán)境,3. 能從干預(yù)措施中獲得較大利益的人群,對(duì)干預(yù)措施敏感干預(yù)措施不會(huì)導(dǎo)致傷害,篩選標(biāo)準(zhǔn)：用公認(rèn)、確切的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象 易感年齡段人群

11、 近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措施合格性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(納入 / 排除 inclusion / exclusion) 對(duì)干預(yù)措施有禁忌癥者 已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者 有特殊處理（治療）需要者 有

12、可能無(wú)法追蹤者（失訪、拒絕、不依從等） 因其它因素可能對(duì)措施效果造成明顯影響者,根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準(zhǔn)的人群,三. 研究三要素的確定與測(cè)量,1. 研究對(duì)象 subject,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組,隨機(jī)的原則,對(duì)照的原則,隨機(jī)抽取研究對(duì)象隨機(jī)分配研究對(duì)象,隨機(jī)對(duì)照（安慰劑）非隨機(jī)對(duì)照 空白對(duì)照（測(cè)量、檢診機(jī)會(huì)?） 歷

13、史對(duì)照 自身對(duì)照,受試成員與研究人群的基本特征相同比較組成員對(duì)預(yù)期疾病事件的易感性可比比較組成員發(fā)生預(yù)期疾病事件的機(jī)會(huì)可比比較組成員接受的干預(yù)措施與隨訪程序相同,2. 處理因素 treatment,費(fèi)用效益比費(fèi)用效果比,安全性評(píng)價(jià)：,有效性評(píng)價(jià)：,能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料,不能導(dǎo)致感染或疾病無(wú)劇烈反應(yīng)或副作用,經(jīng)濟(jì)學(xué)

14、評(píng)價(jià)：,科學(xué)性評(píng)價(jià)：,客觀、明確、公認(rèn)準(zhǔn)確性、可靠性、區(qū)分度,可行性評(píng)價(jià)：,實(shí)施條件、過(guò)程的可操作性可能監(jiān)控的程度,3. 試驗(yàn)效應(yīng) end-point (outcome),效應(yīng)指標(biāo)的確定：,具備優(yōu)良的特性：,與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等）,定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷?。╆P(guān)聯(lián)性：能反映問(wèn)題的實(shí)質(zhì)普遍性：能估計(jì)所有病例的變化正確性：靈敏，而且能被準(zhǔn)確的測(cè)量依從性：患者和醫(yī)生都容易接受,主要效

15、應(yīng)指標(biāo) Primary end-point 能反映干預(yù)措施的效應(yīng)特征 確定樣本量 確定統(tǒng)計(jì)分析方法,四. 隨訪及效應(yīng)資料的收集,1. 對(duì)照觀察：,2. 盲法觀察：,3. 質(zhì)量控制：,失訪 Loss to follow-up,表現(xiàn)：組間失訪率的差異

16、組間失訪原因的不同,后果：使原定樣本量減少降（低研究效率） 組間樣本比例失調(diào)（引入新的偏倚）,在研究者控制的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)等的隨訪和觀察測(cè)量,根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和具體研究環(huán)境選用單盲或雙盲法,標(biāo)準(zhǔn)化、均衡性、失訪、依從性、等,五. 實(shí)驗(yàn)資料的歸納與分析,基本特征的描述與均衡性檢驗(yàn)免疫學(xué)效果評(píng)價(jià)流行病學(xué)效果評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià),490,90,180,+ 乙肝疫苗,HBsAg(-)anti-HBs(

17、-)Anti-HBc(-)GPT(-)肝病史(-),+ 安 慰 劑,R,90,篩查,0,,Anti-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率anti-HBs GMTHBV感染率,毒副反應(yīng)免疫源性保護(hù)效果,Anti-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率anti-HBs GMTHBV感染率,,,,案例：國(guó)產(chǎn)血源性乙肝疫苗現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)研究,,1,,,6,,,1,,,7,,,12,,,4,,,,,,均衡性檢驗(yàn),,,,乙肝疫苗接種組與安慰劑對(duì)照組基本特征比較,基本特征的描述與均衡性檢

18、驗(yàn),,- 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率- 抗體平均水平（幾何均數(shù)）- 抗體幾何平均滴度的增長(zhǎng)倍數(shù)（4倍增長(zhǎng)）,95% CI：,,2. 免疫學(xué)評(píng)價(jià),,76名兒童流腦多糖菌苗免疫接種前、后的抗體滴度,例,例,免前,1: lg-1 0.7090 = 1: 5.12,53.8854 / 76 = 0.7090,1: lg-1 1.4536 = 1: 28.42,SD0lg = 0.3395 SD1lg = 0.4595SE0lg =

19、 0.0389 SE1lg = 0.0527,lg-1{(1.4536 – 0.7090)±1.992×0.0655},免后,110.4780 / 76 = 1.4536,增長(zhǎng)倍數(shù) = 28.42 / 5.12 = 5.55 （4.11 ~ 7.50）,S(SE1lg - SE0lg) =,免前 免后 n 76

20、 76 ∑f lgX 53.8843 110.4780 ∑f (lgX)2 46.8501 176.4352,隨訪時(shí)間（月）,接種組抗體陽(yáng)性率,對(duì)照組抗體陽(yáng)性率,接種組抗體GMT,對(duì)照組抗體GMT,S/N,抗體幾何平均滴度,,,,不同隨訪時(shí)間乙肝疫苗接種組與對(duì)照組的抗-HBs陽(yáng)性率和GMT,① 發(fā)病率的比較,,率的 95% C.I.,,df = 1,3. 流行病

21、學(xué)效果評(píng)價(jià),樣本量較?。?lt;200），則,累積發(fā)病率人年發(fā)病率,,不同隨訪時(shí)間乙肝疫苗接種組和對(duì)照組人群人年HBV感染率,隨訪時(shí)間（月）,接種組,對(duì)照組,,PR 95% C.I.,② 保護(hù)率 protective rate, PR,人群中受到疫苗保護(hù)而免于發(fā)病者所占的比重,P1 – 接種組的發(fā)病率P0 – 對(duì)照組的發(fā)病率,③ 效果指數(shù) efficacy index, EI,是對(duì)照組的發(fā)病率相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)組發(fā)病率的倍數(shù) 相

22、對(duì)危險(xiǎn)性的倒數(shù),EI 95% C.I.,P1 – 接種組的發(fā)病率P0 – 對(duì)照組的發(fā)病率,第二節(jié) 臨床試驗(yàn) 一 定義 二 原理 三 基本類型 四 設(shè)計(jì)與實(shí)施,一 定義(1),臨床試驗(yàn)(clinical trial) 研究對(duì)象基本單位是病人個(gè)體。通常，研究者將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，給予實(shí)驗(yàn)組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對(duì)照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過(guò)一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室或物理檢查指標(biāo)，隨訪觀

23、察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果,系指任何一種有病人（受試者）參加的、有計(jì)劃的試驗(yàn)，其目的是尋求在相同條件下，對(duì)未來(lái)病人的最適治療方法。,是以病人為對(duì)象，以符合科學(xué)原則規(guī)定的方法來(lái)比較或評(píng)價(jià)某種醫(yī)學(xué)處理的效果及其臨床價(jià)值的一類實(shí)驗(yàn)性研究,定義(2),臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)的基本特征比較,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,二 臨床試驗(yàn)原理,,,研究對(duì)象（病人）,實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）,無(wú)效,無(wú)效,有效,對(duì)照組,有

24、效,,,,,,,臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)原則,隨機(jī)的原則 對(duì)照的原則 盲法的原則 重復(fù)的原則 標(biāo)準(zhǔn)化的原則,三 臨床試驗(yàn)基本類型：,隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)非隨機(jī)同期對(duì)照研究歷史對(duì)照研究自身前后對(duì)照研究交叉對(duì)照研究序貫試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的主要類型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）：是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的一種。將對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，或多種比較組，分別接受試驗(yàn)措施和對(duì)照措施。對(duì)照

25、組是產(chǎn)生試驗(yàn)組對(duì)象的總體人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，代表性較好。但是，在實(shí)際的工作中完全隨機(jī)往往難以實(shí)現(xiàn)。,研究對(duì)象,療效評(píng)定,無(wú)效,,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT),有效,,,,對(duì)照組,試驗(yàn)組,,,,,,,,,無(wú)效,有效,隨機(jī)分組,,試驗(yàn)組治療方案,對(duì)照組治療方案,治療結(jié)果,治療結(jié)果,,,結(jié)果變量測(cè)定,,適用范圍 (1)用于臨床治療性或預(yù)防性研究，探討和比較某一新的治療措施對(duì)疾病的治療和預(yù)防的效果。 (2)當(dāng)所研究的因素被證明對(duì)人體確實(shí)沒有危

26、險(xiǎn)性，但不能排除與疾病發(fā)生有關(guān)，隨機(jī)化同期對(duì)照試驗(yàn)可用于病因的研究。,I期臨床試驗(yàn): 臨床藥理學(xué)和人體安全性評(píng)價(jià)。II期臨床試驗(yàn)：藥物有效性、安全性、臨床用藥 劑量。III期臨床試驗(yàn)：有效性、副作用、安全用藥信 息。IV期臨床試驗(yàn)：批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期用藥效果、遠(yuǎn)期或罕見副作用,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) RCT 優(yōu)缺點(diǎn)：,優(yōu)點(diǎn)：1、隨機(jī)化分組： 使治療組和對(duì)照組均衡可比2、所有的研究對(duì)象有完全等同的機(jī)會(huì)被分配到治療組或?qū)φ战M中去

27、3、各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會(huì)均等地分配到治療組和對(duì)照組中。4、最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效 缺點(diǎn)：在具體實(shí)施時(shí)有一定難度，對(duì)倫理學(xué)的要求更高,非隨機(jī)同期對(duì)照試驗(yàn),分組 由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療優(yōu)點(diǎn)：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高缺點(diǎn)：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性,前后對(duì)照研究驗(yàn)和

28、交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),同一組病人先后接受兩種不同的治療以其中一種治療為對(duì)照比較兩種治療結(jié)果的差別,適用范圍主要用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。特點(diǎn) (1)研究方向是前瞻性的，屬?gòu)摹耙颉钡健肮钡难芯俊?(2)受試者自身前、后兩階段療效比較，可以排除個(gè)體差異。,洗脫期（Washout period）,在前后兩個(gè)治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時(shí)間停止給藥，然后開始第二階段的治療目的：使

29、第一階段的作用不致于影響第二階段,同組病人的前后對(duì)照試驗(yàn),,,,,,6W,2W,6W,A藥,沖洗期,,B藥,,,,,V0,V6,V8,V14,交叉對(duì)照試驗(yàn),兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn): 隨機(jī)方法決定誰(shuí)先接受治療組或?qū)φ战M措施兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期,交叉對(duì)照試驗(yàn)(Crossover design),,,,,,,,,A藥,,,A藥,B藥,B藥,,,,,6W,2

30、W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,優(yōu)點(diǎn),1、可比性較好 每例研究對(duì)象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個(gè)體間的差異2、適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病 如高血壓和高血脂等3、研究對(duì)象的人數(shù)可減少一半,缺點(diǎn),1、應(yīng)用病種范圍受限2、需要有一個(gè)洗脫期3、每一病例的研究期延長(zhǎng)一倍不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動(dòng)病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長(zhǎng)度受到限制4、中途退出治療者結(jié)果不能分析,研

31、究實(shí)例 生脈飲對(duì)心肌左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。 研究采用隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，試驗(yàn)期限為50天，分兩個(gè)階段，各20天?！跋疵撈凇奔磧蓚€(gè)階段間停藥10天。,第一、第二階段分別服1、2號(hào)液，共研究了26例患者。測(cè)量指標(biāo)為階段開始前、后分別進(jìn)行M-UCC心功能測(cè)定。結(jié)束時(shí)，揭示1號(hào)液為生脈飲，2號(hào)液為安慰劑。,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用生脈飲后心率、血壓與服用安慰劑無(wú)差異，但M-UCC檢測(cè)的各項(xiàng)心功能指標(biāo)則有明顯改變，而安慰劑組無(wú)變化。說(shuō)明生脈飲

32、能改善心肌功能。,四、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）、選擇研究人群,指符合研究要求條件的人群，包括實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。 目標(biāo)人群(target population)，或靶人群，或參考人群(reference population)：指打算將研究結(jié)果推論（外推）的總體人群。 實(shí)際人群(actual population)：指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群。 研究人群(study populati

33、on)：指符合研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)的人群的一個(gè)樣本。 目標(biāo)人群 實(shí)際人群 研究人群,,,,確定研究對(duì)象 　 選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。,臨床試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇,應(yīng)有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者應(yīng)按順序盡量納入受試者應(yīng)能獲得健康效益知情同意書,,選擇研

34、究對(duì)象需要遵循以下原則： 選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象 選擇干預(yù)對(duì)其無(wú)害的對(duì)象 選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象 選擇依從性好的人群 所有研究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過(guò)程，可能的收益和危害等。研究對(duì)象必須簽訂《患者知情同意書》。,例1 干擾素噴霧劑治療呼吸道病毒感染的治療效果評(píng)價(jià)試驗(yàn)研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生急性呼吸道病毒感染病人，有血清學(xué)診斷結(jié)果，知情同意，自愿參加。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：非呼吸道病毒感染病人，有干

35、擾素過(guò)敏史的人，患有腫瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕婦及哺乳期婦女。,例2 呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評(píng)價(jià)診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)： 胃鏡證實(shí)為活動(dòng)性潰瘍排除標(biāo)準(zhǔn)： 1.胃手術(shù)后吻合口潰瘍； 2.伴有嚴(yán)重肝??； 3.伴有胃癌； 4.對(duì)呋喃唑酮過(guò)敏。,,選擇研究現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)院，根據(jù)不同臨床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，考慮到合格對(duì)象的收集、樣本的代表性

36、等問(wèn)題，很多臨床試驗(yàn)需要由幾個(gè)獨(dú)立的臨床中心合作進(jìn)行，這類臨床試驗(yàn)被稱為“多中心臨床試驗(yàn)”。,（二）、樣本含量的估計(jì),◆干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾?。┑陌l(fā)生率◆一類錯(cuò)誤的概率：α=0.05◆把握度：1–β=0.80◆單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)◆研究對(duì)象的分組,（三）、隨機(jī)化分組,◆隨機(jī)化(random)：就是使每個(gè)受試者進(jìn)入各組的機(jī)會(huì)或概率相等?！裟康模悍乐箤?duì)研究對(duì)象的選擇或分組分配時(shí)人為主觀因素的干擾。因此，隨機(jī)不是隨意

37、，更不是隨便。,隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：,醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將分配到哪一組 根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機(jī)化分組方法,方法：,簡(jiǎn)單隨機(jī)化區(qū)組隨機(jī)化分層隨機(jī)化整群隨機(jī)化,,簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomization） 將研究對(duì)象按照個(gè)人為單位用擲硬幣（正、反兩面分別指定為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組）、抽簽、使用隨

38、機(jī)數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)（如研究對(duì)象順序號(hào)、身份證號(hào)、病歷卡號(hào)、工號(hào)、學(xué)號(hào)等）交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中去。 優(yōu)點(diǎn)：是簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具. 缺點(diǎn)：是要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對(duì)象的名單并編號(hào). 因此，研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。,,例如：將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)

39、象編號(hào)，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：,簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomization）,中華傳染病雜志 1997;15(4):214,氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性尿道感染的臨床研究,分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 按研究對(duì)象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對(duì)象分配到甲（實(shí)驗(yàn)組

40、）和乙（對(duì)照組）。 優(yōu)點(diǎn)： 增加處理組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率 缺點(diǎn)：分組前也需要有一個(gè)完整的研究對(duì)象名單，具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn),,分層隨機(jī)分組（stratified randomization）,例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲；性別分成2層，即男性、女性；種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。 共計(jì)分成18層,慢性心房纖顫復(fù)律后用抗心律失常藥物維持治

41、療的隨機(jī)對(duì)照研究,病程,心胸比,病因,整群隨機(jī)分組（cluster randomization） 按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、一個(gè)學(xué)校、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。這種方法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。 優(yōu)點(diǎn)：在實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查 缺點(diǎn)：抽樣誤差較大，分析工作量也大,區(qū)組隨機(jī)化,優(yōu)點(diǎn)：各組研究對(duì)象數(shù)量相等事先規(guī)定

42、一定大小的區(qū)組，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機(jī)分配過(guò)程中任一時(shí)刻治療組和對(duì)照組病人數(shù)保持相對(duì)平衡，兩組相差人數(shù)不會(huì)超過(guò)每一區(qū)組人數(shù)的一半 方法：,（四）、設(shè)立對(duì)照的原則,◆對(duì)照（controlling）：就是設(shè)立條件相同及診斷一致的一組對(duì)象，接受某種與實(shí)驗(yàn)組不一樣的實(shí)驗(yàn)措施?！裟康模旱窒菍?shí)驗(yàn)因素的干擾和影響，避免偏倚或系統(tǒng)誤差，使結(jié)論具有可比性，更可靠和更有說(shuō)服力。,,原因：,不能預(yù)知的結(jié)局 霍桑效應(yīng)（Hawthorne

43、 effect） 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響,,⑴不能預(yù)知的結(jié)局,人類生物學(xué)因素一般特征人體免疫狀態(tài)人體遺傳因素人體的精神心理狀態(tài)由于上述因素在個(gè)體間存在廣泛的差異性，使結(jié)局具有不確定性。,⑵霍桑效應(yīng),指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)。正面效應(yīng)負(fù)面效應(yīng),⑶安慰劑效應(yīng),某些研究對(duì)象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種

44、正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀感受的改善情況作為干預(yù)措施評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其效應(yīng)中可能包括有安慰劑在內(nèi)。,⑷潛在的未知因素的影響,受人類的知識(shí)局限性影響，還存在一些我們尚未認(rèn)識(shí)的影響干預(yù)效應(yīng)的因素。,2、設(shè)立對(duì)照的方式,⑴安慰劑對(duì)照⑵隨機(jī)對(duì)照⑶非隨機(jī)對(duì)照⑷歷史性對(duì)照⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照⑹自身對(duì)照,(1)安慰劑對(duì)照,安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對(duì)”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對(duì)是否采用藥物治療尚有爭(zhēng)議研究周期

45、較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會(huì)帶來(lái)不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與 （安慰劑＋常規(guī)治療）,⑵隨機(jī)對(duì)照,將研究對(duì)象按隨機(jī)化方法分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施或安慰劑或不給予任何措施，觀察一定期限后，比較和分析兩組的差異，作出實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。優(yōu)點(diǎn)：兩組可比性好消除選擇性偏倚作卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，而不作校正缺點(diǎn)：所需樣本較大，醫(yī)德問(wèn)題,⑶非隨機(jī)對(duì)照,是研究者不按隨機(jī)的方法選擇

46、對(duì)照，而是由醫(yī)生分配，或按不同醫(yī)院加以分組，即指定一家醫(yī)院作為實(shí)驗(yàn)組，別一醫(yī)院作為對(duì)照組，然后比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)：方便易行，易為病人和醫(yī)生接受；缺點(diǎn)：不同醫(yī)院收治的病人在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。,⑷歷史性對(duì)照,此型對(duì)照是一組患者（實(shí)驗(yàn)組）接受新療法，將其療效與以前某個(gè)時(shí)期用某種方法治療的同類型病人的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。優(yōu)點(diǎn)：易為患者接受、省錢省時(shí)，

47、符合醫(yī)德；缺點(diǎn)：可比性差、可靠性問(wèn)題,⑸交叉設(shè)計(jì)對(duì)照,將整個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，先將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)的第一階段實(shí)驗(yàn)組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結(jié)束后，兩組患者應(yīng)停藥一段時(shí)間進(jìn)行洗脫。之后進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)，兩組對(duì)換。這種設(shè)計(jì)不僅有時(shí)間對(duì)照，而且有自身對(duì)照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實(shí)驗(yàn)效率，減少實(shí)驗(yàn)樣本量。,(6)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照,“陽(yáng)性對(duì)照”與目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨

48、在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物,,（五）、盲法的原則,1. 盲法（blinding)：如果實(shí)驗(yàn)的研究者或受試者都不知道實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配的所在組，接受的是實(shí)驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種方法稱為盲法。 　　2. 目的：為了有效地避免研究者或受試者的測(cè)量性偏倚和主觀性偏見。,臨床試驗(yàn)可以在四個(gè)水平上設(shè)盲,研究者病人負(fù)責(zé)病人治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)結(jié)果評(píng)定的研究人員,非盲(開放的)臨床試驗(yàn),患者、臨床醫(yī)

49、師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容外科手術(shù)、評(píng)定某些生活方式的改變?nèi)秉c(diǎn)容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對(duì)照組的患者依從性不佳,,單盲（single blind） 只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組。 優(yōu)點(diǎn)：研究者可以更好地觀察了解研究對(duì)象，在必須時(shí)可以及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚硌芯繉?duì)象可能發(fā)生的意外問(wèn)題，使研究對(duì)象的安全得到保障 缺點(diǎn)：避免不了研究者方面帶來(lái)的主觀偏倚，易造成試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理不均

50、衡 雙盲（double blind） 研究對(duì)象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況，而是由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。 優(yōu)點(diǎn)：可以避免研究對(duì)象和研究者的主觀因素所帶來(lái)的偏倚 缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時(shí)處理三盲（triple blind） 研究者、研究對(duì)象、負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員都不了解分組情況，較好地避免了偏倚。 優(yōu)缺基本上同雙盲，從理論上講該法更合理，但實(shí)際實(shí)施起來(lái)很困難,

51、臨床實(shí)驗(yàn)的盲法,單盲(single blind),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,雙盲(double blind),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,三盲(triple blind),實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,開放試驗(yàn)(open trial),不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究—基本原則,盲法的實(shí)施,用盲法對(duì)受試者隨機(jī)編碼，隨機(jī)分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準(zhǔn)備應(yīng)急信件分次揭盲：,第一次：實(shí)驗(yàn)

52、中止，數(shù)據(jù)錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數(shù)據(jù)分析完成，總結(jié)報(bào)告形成后，公布處理內(nèi)容,(五）實(shí)施過(guò)程注意事項(xiàng),醫(yī)學(xué)研究三要素 的標(biāo)準(zhǔn)化,標(biāo)準(zhǔn)化 Standardization,測(cè)量與隨訪過(guò)程 的標(biāo)準(zhǔn)化,研究對(duì)象的選擇,研究因素的規(guī)定,研究效應(yīng)的判斷,Accurate, Objective Rigorous, Feasible,,受試者受益的原則受使者知情同意的原則（簽署知

53、情同意書）,研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn):,溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,診斷標(biāo)準(zhǔn): 1. 月經(jīng)過(guò)多, 經(jīng)期延長(zhǎng)或不規(guī)則出血伴不同程度的貧血 2. 婦科檢查子宮增大、質(zhì)硬、表面不規(guī)則　　　　　3. B超檢查子宮實(shí)質(zhì)性包塊 4. 診斷性刮宮時(shí)宮腔內(nèi)凹凸感 劃入標(biāo)準(zhǔn): 1. 診斷為子宮肌瘤, 體積＜孕2月, 定為保守性治療者

54、 2. B超檢查瘤體直徑＜6cm，未提示變性者　　　　 3. 能堅(jiān)持復(fù)查、隨訪者 (保證資料的完整性) 排除標(biāo)準(zhǔn): 1. 瘤體直徑≥6cm需手術(shù)治療者 2. 月經(jīng)淋漓不凈, 中度以上貧血, 需手術(shù)治療者 　　 　 3. PRL＞150ng／ml，疑為垂體腺瘤者 4. 陰道不規(guī)則出血,

55、 疑為子宮體癌者 5. 近期內(nèi)服用過(guò)避孕藥或雌、孕激素者,受試因素的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn),藥物配方,依從性,給藥計(jì)劃,毒副作用,輔助治療與護(hù)理,給藥途徑,藥物的包裝與分發(fā),給藥劑量,給藥次數(shù),治療期限,,,治療方案: 月經(jīng)后第五天開始投藥，20天為一療程 停用一周，繼續(xù)第二療程，共6個(gè)療程,溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,簡(jiǎn)便但可能損失大量細(xì)節(jié)信息

56、，影響研究的效率,定性療效 qualitative responses,兩級(jí)分類,多級(jí)分類,有效（無(wú)效）；緩解（未緩解）,淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的化療 完全緩解： 部分緩解： 無(wú) 變 化： 病情進(jìn)展：,淋 巴 瘤： 四周以內(nèi)所有腫塊消失心肌梗塞： 存活一年以上高 血 壓： 四周以內(nèi)血壓降至160/90以下肺 結(jié) 核： X 線檢查有明顯改善,病灶完全消失病

57、灶總面積有50%縮小，無(wú)新病灶出現(xiàn)病灶總面積縮小不足50%，或增大不足25%病灶總面積增大25%，或有新病灶出現(xiàn),實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn):,能充分利用實(shí)測(cè)信息，準(zhǔn)確性高應(yīng)盡可能與基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較：差值 = 治療后-治療前 比值 = 治療后/治療前,定量療效 quantitative responses

58、,復(fù)發(fā)時(shí)間 time of relapse,從實(shí)施治療開始到某一特定事件出現(xiàn)的時(shí)間易受失訪偏倚的影響屬存活數(shù)據(jù)，須用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行處理,篩檢指標(biāo): 復(fù)查內(nèi)診、Ｂ超并測(cè)定血清PRL水平篩檢時(shí)間: 服藥后一、三、六個(gè)療程后療效判斷: 1. 顯效 月經(jīng)量恢復(fù)正常, PRL降至正常水平 瘤體直徑縮小 2 厘米以上 2. 有

59、效 月經(jīng)量較前減少, 血清PRL接近正常 瘤體直徑縮小不到 2 厘米 3. 無(wú)效 月經(jīng)量及PRL無(wú)明顯下降 瘤體直徑無(wú)縮小, 甚至增大 毒副反應(yīng):,溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察,五、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo),評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇的基本原則 1.不但用定性指標(biāo)并盡可能用客觀的定量指標(biāo) 2

60、.測(cè)定方法有較高的真實(shí)性和可靠性 3.要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者所接受 主要評(píng)價(jià)指標(biāo) 1．評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo),,治愈率（cure rate）,,有效率（effective rate）,病死率（case fatality rate）,,生存率（survival rate）,,,,六. 主要影響因素,失訪 Lost to follow-up 表現(xiàn)： 組間失訪率的差異

61、組間失訪的原因不同 后果： 使原定樣本量不足 組間樣本比例失衡 降低研究效率 引入新的偏倚,資料的完整性,雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄內(nèi)外科治療效果比較 (隨訪到的151例),外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度 = (73.61－54.43) / 73.61 = 26%,5.98 P = 0.02,Fields. JAMA 1970;211:1993,雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄內(nèi)外科治

62、療效果比較(追蹤所有的167例),外科手術(shù)減少的危險(xiǎn)度 = (73.97－61.70) / 73.97 = 17 %,2.80 P = 0.09,Fields. JAMA 1970;211:1993,苯磺唑酮再發(fā)心肌梗塞研究,? 退出病例約占總病例數(shù)的 30%? 苯磺唑酮組退出人數(shù)較多? 退出病例的病死率較高,依從性 Compliance,受試者對(duì)規(guī)定執(zhí)行的醫(yī)療或科研試驗(yàn)措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度,表現(xiàn)

63、形式: 改善方法: ⑴ 拒絕 ⑴ 簽署認(rèn)知同意書 ⑵ 部分接受 ⑵ 提高醫(yī)療質(zhì)量 ⑶ 中途退出 ⑶ 優(yōu)化實(shí)驗(yàn)環(huán)境 ⑷ 自行換組,伴隨干預(yù) concomitant intervention 干預(yù)組接受了額外的治療措施。 可能造成假陽(yáng)性結(jié)果,沾染 contamination 對(duì)照組接受了

64、干預(yù)或類似的干預(yù)措施。 易產(chǎn)生假陰性結(jié)果,七、資料分析: 三種分析對(duì)象1.合格病例分析 (Per Protocol, PP) 1）對(duì)完成治療方案，且依從性好的病例分析 2）分析不良反應(yīng)時(shí)所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 3）分析病菌敏感率時(shí)所有檢測(cè)的菌株應(yīng)予統(tǒng)計(jì) 2.意向性分析(Intention To Treatment, ITT) 1)對(duì)意愿用藥者的分析,更接近于上市實(shí)際情況 2)包括合格病例

65、及己接受治療又退出的病例 3)退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù) 4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無(wú)記錄）3.安全集分析（Safety Set，SS）：只要用過(guò)一次藥者均應(yīng)統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。,無(wú)論實(shí)驗(yàn)中患者是否依從或退出，均依最初分組時(shí)患者所在的組別進(jìn)行結(jié)果分析，而不是后來(lái)的實(shí)際組別。以避免隨機(jī)分組后由于剔除患者所致的偏倚。,意向處理分析 intention to treat analysi