藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、,第一節(jié)概述,第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其起草說(shuō)明實(shí)例,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù),一、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,一、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接關(guān)系到人民群眾用藥的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的身心健康和生命安全為了加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的控制和管理，保證為人民防治疾病提供安全有效的藥品，必須制定一個(gè)統(tǒng)

2、一的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定并貫徹執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、提高藥品質(zhì)量、保證用藥安全有效、促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易等方面均具有非常重要的指導(dǎo)意義,藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),（一）堅(jiān)持藥品質(zhì)量第一的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須能夠有效地控制藥品的質(zhì)量，保證用藥的安全和有效藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成， 也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。對(duì)有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。藥物本身有

3、毒性時(shí)，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測(cè)方法、明確應(yīng)急措施。,二、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則,藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對(duì)臨床療效有較大影響。存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。,（二）制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要有針對(duì)性要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目。要充分考慮使用的要求，針對(duì)不同劑型規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目及確定合理的限度。外用藥品要求稍寬，內(nèi)服藥品

4、質(zhì)量要求嚴(yán)，注射用藥、麻醉用藥以及需要長(zhǎng)期服用的藥品質(zhì)量要求更嚴(yán)。,（三）檢驗(yàn)方法的先進(jìn)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。例如：中國(guó)藥典（2005年版 二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、NMR、TLC，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。已有國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到或超過(guò)國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的水平。,,,（四）規(guī)范性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國(guó)家

5、食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行 綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂過(guò)程中制訂各種項(xiàng)目的理由及規(guī)定各項(xiàng)指標(biāo)的依據(jù)，也是對(duì)該藥從歷史考證、處方來(lái)源或依據(jù)、生成工藝、鑒別、檢查、含量測(cè)定、類別、規(guī)格、

6、貯藏等全面資料的總匯,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,（一）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明1.概況說(shuō)明藥品的臨床用途我國(guó)投產(chǎn)歷史，有關(guān)的工藝改革及重大科研成就目前國(guó)內(nèi)生成情況和質(zhì)量水平以及國(guó)外藥典收載情況2.生成工藝用化學(xué)反應(yīng)式表示合成路線或用工藝流程表示生產(chǎn)工藝說(shuō)明成分的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)保密品種，其詳細(xì)生產(chǎn)工藝也應(yīng)列入起草說(shuō)明中，以使藥品監(jiān)督管理部門(mén)能監(jiān)督生成，保證質(zhì)量若國(guó)內(nèi)已有采用不同的工藝路線或精制方

7、法生產(chǎn)的，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)企業(yè),三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,（一）原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明3.制訂標(biāo)準(zhǔn)的意見(jiàn)和理由按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容依次說(shuō)明對(duì)鑒別、檢查、含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄的以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明對(duì)個(gè)別進(jìn)行過(guò)方法學(xué)研究的項(xiàng)目，應(yīng)另附專題研究報(bào)告4.對(duì)比評(píng)價(jià)與原標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典進(jìn)行對(duì)比，對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)5.列出起草單位和考核單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意

8、見(jiàn)6.列出主要的參考文獻(xiàn),三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,（二）制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明1.處方說(shuō)明處方的來(lái)源，并列出附加劑的品名和用量，若國(guó)內(nèi)生成有多種處方時(shí)，應(yīng)盡可能分別列出，并進(jìn)行比較2.制法列出簡(jiǎn)要的制備方法。3.標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見(jiàn)和理由除了與原料藥要求相同外，還應(yīng)有對(duì)制劑穩(wěn)定性考察的材料，并提供有效期及其確定依據(jù)。,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,（三）上版藥典已收載品種的修訂說(shuō)明1.對(duì)附錄方法有實(shí)質(zhì)性修改的

9、項(xiàng)目如崩解時(shí)限、栓劑、氣霧劑等，應(yīng)說(shuō)明新附錄對(duì)藥品進(jìn)行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)2.對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行修改的項(xiàng)目或新增的檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)說(shuō)明修改或新增的理由和方法來(lái)源，并寫(xiě)出藥品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，含量測(cè)定方法的修改應(yīng)附有專題研究材料3.對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)限度的修改說(shuō)明修訂理由，列出檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，與國(guó)外藥典本項(xiàng)目進(jìn)行比較,三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則,（四）其他闡明曾經(jīng)做過(guò)的有關(guān)實(shí)驗(yàn)，包括不成熟的、尚待完善的或失敗的，暫未收載或不能收載與正文

10、的檢測(cè)方法的理由，并提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)資料，以便有關(guān)部門(mén)審查其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，以確定是主觀原因還是客觀原因，從而判定是否需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,一.名稱　 藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；應(yīng)科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（一般以2～4個(gè)字為宜）；同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。,,2,藥品名稱制訂原則,包括中文名、中文名稱的漢語(yǔ)拼音、英文名名稱科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短；

11、詞干已確定的譯名要盡量使用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱 ，并不得用代號(hào)命名藥品的英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織制訂的“國(guó)際非專利名”命名，以便國(guó)際交流。藥物的中文名稱應(yīng)盡量與英文名稱對(duì)應(yīng)，可采用音譯、意譯或音意合譯，一般以音譯為主,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,二．性狀,性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。

12、藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀、臭、味1.外觀對(duì)藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。如：甲硝唑?yàn)榘咨廖ⅫS色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末2.臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。3.味具有特殊味覺(jué)的藥品，必須加以描述如：亞硫酸鐵味咸。澀,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。(3)物理常數(shù)包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值

13、、皂化值和酸值等；測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項(xiàng)進(jìn)行測(cè)定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,3.鑒別,鑒別項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；?duì)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。 （1）常用鑒別方法的特點(diǎn) 化學(xué)法操作簡(jiǎn)便、快速，實(shí)驗(yàn)

14、成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機(jī)藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)光譜，分子中每個(gè)基團(tuán)一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。色譜法利用色譜保留進(jìn)行定性，專屬性強(qiáng)。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。化學(xué)法與儀器法相結(jié)

15、合。每種藥品一般選用2～4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。盡可能采用藥典中收載的方法。原料藥一般直接進(jìn)行鑒別。制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時(shí)也可直接鑒別。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法：有關(guān)物質(zhì)　取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層

16、板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開(kāi)劑，臨用時(shí)用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開(kāi)后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對(duì)甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點(diǎn)。溶液(1)所顯斑點(diǎn)的顏色與溶液(2)所顯相應(yīng)的斑點(diǎn)顏色比較，不得更深。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,4.檢查,檢查項(xiàng)下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個(gè)方面；對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目

17、，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時(shí)需另考慮增修訂有關(guān)項(xiàng)目。供直接分裝成注射用無(wú)菌粉末的原料藥，應(yīng)按照其制劑項(xiàng)下的要求，進(jìn)行澄明度及其他項(xiàng)目的檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對(duì)雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏

18、性、試驗(yàn)條件的最佳化。 對(duì)于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、加熱進(jìn)行處理，然后，在既定的色譜條件下進(jìn)行點(diǎn)樣、分離，以考察色譜法的可靠性。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。雜質(zhì)限度的確定很重要：標(biāo)準(zhǔn)太低不行影響安全性，標(biāo)準(zhǔn)太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達(dá)到也不行。應(yīng)綜合考慮確定一個(gè)比較合理

19、的限度標(biāo)準(zhǔn)。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（1）選擇含量測(cè)定法的基本原則 ?、倩瘜W(xué)原料藥（西藥）的含量測(cè)定應(yīng)首選容量分析法。滴定終點(diǎn)的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無(wú)合適的容量分析法可選用時(shí)，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。,5.含量測(cè)定含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，用于測(cè)定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測(cè)定方法。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,②制劑

20、的含量測(cè)定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測(cè)定時(shí)，也可選用UV法。對(duì)于復(fù)方制劑常用HPLC法。 ③對(duì)于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，放射性藥品應(yīng)首選放射性測(cè)定法等等,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,④在上述方法均不適合時(shí)，可考慮使用計(jì)算分光光度法。例如VitA的含量測(cè)定即采用了三點(diǎn)校正法。使用該法時(shí)，對(duì)樣品的預(yù)處理及

21、允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴(yán)格控制諸項(xiàng)條件的情況下，方可保證測(cè)定的準(zhǔn)確度及精密度。 ⑤對(duì)于新藥的研制，其含量測(cè)定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定。 然而，有些藥品則沒(méi)有合適的含量測(cè)定法，如疫苗類、血液制品類等。對(duì)于這類藥品，應(yīng)參照《中國(guó)生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定及試驗(yàn) 。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）含量限度的確定含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來(lái)綜合考慮 ?、俑鶕?jù)不同的劑型

22、例如維生素B1，口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,②根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平而定。

23、如硫酸長(zhǎng)春新堿因開(kāi)始生產(chǎn)時(shí)不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國(guó)藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實(shí)際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%～110.0%；而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；基因工程藥物生白能（粉針）訂為標(biāo)示量的85.0%～1

24、10.0%,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,③根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5µg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達(dá)10萬(wàn)倍。,一般含量限度：

25、主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；主藥含量居中(含1～30mg)，為標(biāo)示量的93.0%～107%；主藥含量?。ê?～750µg）, 為標(biāo)示量的90%～110%，或者80%～120%。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,總之質(zhì)量與限度：標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無(wú)法保證；標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒(méi)有必要。,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研

26、室,,,藥品質(zhì)量無(wú)法保證,標(biāo)準(zhǔn)太低,,生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒(méi)有必要,標(biāo)準(zhǔn)太高,總之質(zhì)量與限度：,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,6.貯藏藥品的貯藏條件需要通過(guò)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)確定。例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等；藥品在一定條件下貯藏、多長(zhǎng)時(shí)間仍有效，即有效期的確定。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來(lái)酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案） 　　

27、馬來(lái)酸替加色羅　　　 Malaisuan Tijiaseluo,Tegaserod Maleate,C16H23N5O·C4H4O4 417.46,第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例,,3,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,本品為N- 正戊基- N´-[(5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無(wú)水物計(jì)算，含C20H15N3O6 不得少于98.5%。【性狀】 本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭味本品在二

28、甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII Q 三）為189℃～191℃?！?【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見(jiàn)到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見(jiàn)到有棕色沉淀產(chǎn)生。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加

29、水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見(jiàn)到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見(jiàn)大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致 。【檢查】氯化物 取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過(guò)，取濾液，依法檢查 （《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII A）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)

30、物質(zhì) 照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄V D）測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為314nm。理論板數(shù)按馬來(lái)酸替加色羅峰計(jì)算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)＞1.5。測(cè)定法 取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10µg的

31、溶液，進(jìn)樣前均以流動(dòng)相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1µg的溶液，分別作為供試品溶液及對(duì)照溶液。取上述溶液各20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液色譜圖的主峰面積（0.5% ）,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,干燥失重 取本品0.5g,在 105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)1.0%（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII L）熾灼殘?jiān)?取本品

32、0.5g，依法檢查（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII N），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查 （《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII H 第二法）含重金屬不超過(guò)百萬(wàn)分之二十。砷鹽 取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23 ml與鹽酸5ml，依法檢查 （中國(guó)藥典2000版二部附錄VIII J

33、第一法）,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬(wàn)分之二）。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,【含量測(cè)定】 取本品約0.225g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國(guó)藥典》2000版二部附錄Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4 【類

34、別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來(lái)酸替加色羅片,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來(lái)酸替加色羅片本品含馬來(lái)酸替加色羅( C16H23N5O·C4H4O4 )應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0% 　【性狀】 本品為白色或類白色片 　【鑒別】 （1）取本品研磨的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于馬來(lái)酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10 ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過(guò)，取續(xù)濾液2 ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴

35、，振搖，即可見(jiàn)到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見(jiàn)大量土黃色絮狀沉淀。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）將馬來(lái)酸替加色羅片研成細(xì)粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過(guò)。濾液照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IV A）測(cè)定，在200nm～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，在314nm±1nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。（3）在溶出度測(cè)定項(xiàng)下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰

36、的保留時(shí)間與馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,【檢查】 （1）含量均勻度 照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IV A）測(cè)定。　測(cè)定法 取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30 min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過(guò)濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照

37、品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述供試品和對(duì)照品溶液依法在314nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，并計(jì)算每片的含量，應(yīng)符合規(guī)定(附錄Ⅹ E)。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）溶出度 照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰

38、44）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為314nm。理論塔板數(shù)按馬來(lái)酸替加色羅計(jì)算應(yīng)不低于5000。測(cè)定法 取本品，照溶出度測(cè)定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液用干燥濾紙濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動(dòng)相稀釋混勻，取稀釋液20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋

39、制成每1ml中約含9µg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動(dòng)相稀釋混勻，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（3）其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測(cè)定】 照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IV A）測(cè)定。測(cè)定法 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于馬來(lái)酸替加色羅25mg），置100ml 量瓶

40、中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來(lái)酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。 【類別】同馬來(lái)酸替加色羅 【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計(jì)） 【貯藏】密封保存,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,起草說(shuō)明的原則 1．原料藥質(zhì)

41、量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容 ①概況：說(shuō)明本品的臨床用途：我國(guó)投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國(guó)外藥典收載情況；目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。②生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡(jiǎn)明的工藝流程表示；要說(shuō)明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。 ③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)）。對(duì)鑒別

42、、檢查和含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明?！、芘c國(guó)外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)⑤列出主要的參考文獻(xiàn),中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,2．新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還應(yīng)包括①處方：列出附加劑的品名和用量，如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時(shí)，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進(jìn)行比較。②制法：列出簡(jiǎn)要的制備方法。③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)和理由：除了與新增原料藥要求相

43、同外，還應(yīng)有對(duì)制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說(shuō)明。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來(lái)酸替加色羅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）起草說(shuō)明 1．命名 根據(jù)替加色羅結(jié)構(gòu),將母體定為胍, 根據(jù)新藥命名的指導(dǎo)原則，將本品中文名譯為N- 正戊基- [N´- (5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍。 2．性狀 取實(shí)際樣品觀察，本品外觀呈淡黃色結(jié)晶性粉末，故將本品訂為淡黃色結(jié)晶性粉末。 3．熔點(diǎn) 因?yàn)楸酒吩谌廴诤蠹捶纸獬噬詈稚蜖钜后w，用毛

44、細(xì)管法測(cè)定時(shí)，不易準(zhǔn)確觀察判斷是否完全熔解，故采用熱分析方法測(cè)定其熔點(diǎn)（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIII Q 三）。 4．溶解度 根據(jù)《中國(guó)藥典》2000年版二部凡例五（2）的要求，對(duì)本品在幾種不同極性的溶劑中的溶解度進(jìn)行了考察，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，確定本品溶解度。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,5．鑒別（1）的是由于馬來(lái)酸的還原性，可使高錳酸鉀還原變色，并產(chǎn)生二氧化錳沉淀。（2）是利用替加色羅分子中的胍基與硫酸銅銨發(fā)生顯色反應(yīng)

45、，進(jìn)行鑒別。 （3）是由于本品分子結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)、胍基、羧基等基團(tuán)，有典型的紅外吸收光譜圖。通過(guò)供試品與對(duì)照品的紅外光譜圖比較進(jìn)行定性。,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,6．檢查 （1）一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)　根據(jù)本品生產(chǎn)工藝過(guò)程，一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)目共考察了干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽、氯化物和硫酸鹽，經(jīng)檢查，其中硫酸鹽基本不存在，因此未訂入?！。?）有關(guān)物質(zhì) 本品采用反相高效液相色譜法成功的分離了馬來(lái)酸替加色羅及其有關(guān)物質(zhì)，專屬性強(qiáng)。,中

46、國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來(lái)酸替加色羅(100µg/ml)高溫熔融破壞測(cè)定圖譜(流速1ml/min) 1 馬來(lái)酸替加色羅 2-19 為高溫破壞后雜質(zhì),中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來(lái)酸替加色羅(100μg/ml)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖譜(流速=1ml/min) 　1 馬來(lái)酸替加色羅 2-8 皆為有關(guān)物質(zhì),,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來(lái)酸替加色羅(40μg/ml)含量測(cè)定圖譜(流速2ml

47、/min) 　　 　　1 馬來(lái)酸替加色羅,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來(lái)酸替加色羅(40μg/ml)含量測(cè)定圖譜(流速2ml/min) 　　 　　1 馬來(lái)酸替加色羅,中國(guó)藥科大學(xué)藥物分析教研室,（5）有機(jī)溶劑殘留量照氣相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄V E），自行建立方法進(jìn)行測(cè)定。甲醇不得過(guò)0.3%，乙醇不得過(guò)0.5%，二甲基甲酰胺不得過(guò)0