直腸癌新輔助同步放化療后原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移癌免疫微環(huán)境的研究.pdf

1、目的：術(shù)前的新輔助同步放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)是局部進(jìn)展期直腸癌的國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)首先治療方案。但不同個(gè)體對(duì)于NCRT的療效有顯著差別;臨床上還觀察到，一部分患者在接受過(guò)新輔助治療后，其術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式發(fā)生改變，肺轉(zhuǎn)移成為主要的轉(zhuǎn)移部位。這提示NCRT可能使得腫瘤本身生物學(xué)行為發(fā)生改變，甚至腫瘤的免疫微環(huán)境向著有利于腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的方向改變。本研究擬通過(guò)分析新輔助放化療后腫瘤細(xì)胞及免

2、疫微環(huán)境的變化及與療效、預(yù)后的相關(guān)性，鑒定與治療反應(yīng)相關(guān)的高頻突變，為發(fā)展新的聯(lián)合治療策略和建立腫瘤治療預(yù)后診斷的分子標(biāo)記提供分子標(biāo)記物。材料與方法本研究回顧性收集及分析在1994-2013年間，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受新輔助長(zhǎng)程同步放化療及根治性手術(shù)切除的局部進(jìn)展期中-低位直腸癌患者的臨床病理資料，觀察其組織病理學(xué)的變化，分別對(duì)腫瘤細(xì)胞表面與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、腫瘤干細(xì)胞(CSC)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

3、(TAM)、免疫卡控點(diǎn)(immune blockade)和若干細(xì)胞因子的相關(guān)標(biāo)記進(jìn)行免疫組化染色，比較免疫微環(huán)境中各組分的變化，將其分別與病人的臨床因素、治療反應(yīng)及預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性及生存分析。
　　結(jié)果：本研究共納入329例患者，中位隨訪時(shí)間37.3個(gè)月。單因素分析發(fā)現(xiàn)，ypT分期、ypN分期、腫瘤衰退分級(jí)(TRG)均與新輔助同步放化療患者DFS的顯著相關(guān)(P＜0.0001，P＜0.0001，P＜0.0001)。但在非pCR組(N=

4、283)中，ypT分期與患者的DFS無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.2272)，多因素分析發(fā)現(xiàn)，ypN分期是唯一影響新輔助同步放化療后直腸癌患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ypT分期、TRG均未被證實(shí)為獨(dú)立預(yù)后因素。而將ypT分期和TRG的權(quán)重結(jié)合后的預(yù)后分組定義為M-TTRG分組，發(fā)現(xiàn)不同M-TTRG分組的3y-DFS分別為83.9％、68.8％、59.7％和33.3％(P＜0.0001)。進(jìn)一步的免疫組化分析顯示，與腫瘤衰退分級(jí)(TRG)相關(guān)的因

5、素包括CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，CD3+、CD4、CD8+淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)以及IL-10的分泌。生存分析結(jié)果顯示，在新輔助治療后腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD133(P=0.0271)、ALDH1(P=0.0206),CD163+TAM高浸潤(rùn)(P=0.0206),CD3+(P=0.0150)、CD8+(P=0.0011)TIL低浸潤(rùn)以及腫瘤間質(zhì)中α-SMA高表達(dá)(P=0.0022)與術(shù)后DFS縮短顯著相關(guān)。
　　結(jié)論：