吲哚美辛無(wú)定型態(tài)固體分散體的制備及評(píng)價(jià).pdf

1、非甾體抗炎藥吲哚美辛具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，主要用于對(duì)水楊酸類藥物耐受性差或者治療效果不顯著的的強(qiáng)直性脊椎炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。它屬于BCSⅡ類藥物，這類藥物具有高滲透和低溶解的特性，是目前制劑研發(fā)中所占制劑候選藥物比例最大的原料藥物群體。本文選擇吲哚美辛為模型藥物，通過(guò)特定制備方法將其制備成無(wú)定型態(tài)固體分散體，并對(duì)其體外溶出情況及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)做出相應(yīng)評(píng)價(jià)，取得的結(jié)果較為滿意。
　　本課題以新型載體輔料Soluplu

2、s和Co-PVP為研究對(duì)象，考察了其特殊性質(zhì)及抑晶作用。曇點(diǎn)測(cè)定結(jié)果表明，Soluplus對(duì)溶液pH有強(qiáng)烈的依賴性，隨pH升高而降低，溶液可能越容易形成膠束，越有利于提高難溶性藥物的溶出。臨界膠束濃度測(cè)定結(jié)果顯示Soluplus具有較低的CMC，對(duì)提高吲哚美辛固體分散體的溶出很有幫助。測(cè)試溫度25℃及37℃超飽和溶液結(jié)晶抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溫度對(duì)Soluplus及Co-PVP的抑晶作用有一定程度的影響，兩種溫度下Soluplus對(duì)吲哚美辛

3、溶液的抑晶作用明顯強(qiáng)于Co-PVP。Soluplus本身的表面活性劑功能是導(dǎo)致其抑晶作用較強(qiáng)的一個(gè)重要因素。另外Soluplus含有大量的親水性基團(tuán)，可能與藥物產(chǎn)生較多的氫鍵，從而抑制了藥物結(jié)晶的速度，這也是其抑晶作用較強(qiáng)的重要因素。
　　閱讀并參考固體分散體相關(guān)文獻(xiàn)，選擇較為簡(jiǎn)單的溶劑蒸發(fā)法對(duì)1∶1、1∶3吲哚美辛固體分散體進(jìn)行制備，并考察其含量。含量測(cè)定結(jié)果顯示，固體分散體中吲哚美辛的含量與理論含量基本一致，為定性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性

4、提供保障。通過(guò)差示掃描量熱技術(shù)或粉末X射線衍射技術(shù)可以準(zhǔn)確鑒定制備的吲哚美辛固體分散體無(wú)定型體系的形成與否。通過(guò)傅立葉紅外光譜技術(shù)可以推測(cè)固體分散體中吲哚美辛與輔料之間是否產(chǎn)生了相互作用以及相互作用的強(qiáng)弱。DSC及PXRD結(jié)果顯示兩種輔料不同比例的固體分散體均呈無(wú)定型態(tài)。輔料Soluplus和Co-PVP本身即是無(wú)定型態(tài)，使形成的無(wú)定型態(tài)固體分散體具有載藥量大的優(yōu)點(diǎn)。FT-IR結(jié)果顯示無(wú)定型態(tài)固體分散體中吲哚美辛與Soluplus及Co

5、-PVP之間很可能產(chǎn)生了氫鍵作用，使形成的吲哚美辛無(wú)定型態(tài)固體分散體的穩(wěn)定性較高。
　　對(duì)制備的樣品進(jìn)行體外溶出測(cè)定，溶出結(jié)果表明Soluplus及Co-PVP與吲哚美辛形成的無(wú)定型態(tài)固體分散體明顯改善了晶態(tài)吲哚美辛的溶出情況，提高了其溶出速率。在介質(zhì)pH7.4 PBS中兩種載體形成的固體分散體均能完全溶出，但1∶1 Co-PVP固體分散體溶出速率快于1∶1 Soluplus固體分散體。在介質(zhì)pH6.8 PBS、pH6.5 PBS

6、、pH6.0 PBS中兩種輔料形成的固體分散體對(duì)于溶出情況的提高基本一致，相差不大。在介質(zhì)pH4.5、pH5.0、pH5.5 PBS中1∶1 Co-PVP固體分散體的溶出明顯高于1∶1 Soluplus固體分散體。綜合評(píng)價(jià)吲哚美辛無(wú)定型態(tài)固體分散體的體外溶出，Co-PVP與Soluplus均能顯著改善吲哚美辛的溶出，前者更加優(yōu)異。
　　選擇載藥量較大的1∶1吲哚美辛固體分散體樣品進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果顯示Co-PVP固體分散