非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑二芳基三嗪及6-萘氧基、6-（α-氰基芐基）取代S-DABO類似物的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的艾滋病(AIDS)是目前醫(yī)學(xué)界難以治愈的頑疾之一。以逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)為靶點(diǎn)是開發(fā)抗艾滋病毒藥物的熱點(diǎn)。本文第一章綜述了二芳基三嗪(DATA)和二氫烷氧芐基酮(DABO)兩類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系(SAR),揭示DATA類化合物中,與三嗪環(huán)C-2位相連的對氰基苯胺基(Ar2)為活性必需,氰基與Glu138以偶極相互作用;另一芳環(huán)(Ar1)通過-O-,-NH或-CH2

2、-與三嗪環(huán)的C-6位相連,Ar1處于一個(gè)由Y181,Y188和W229組成的體積較大的疏水腔穴,在這部分引入適當(dāng)大小體積的取代基,有利于活性的提高;母環(huán)的C-4位結(jié)合于酶的開口部分,留有較大的改造余地。S-DABO類化合物是以其C-6位芳環(huán)干擾HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合口袋(NNBP)中的Tyr188和Tyr181等氨基酸殘基的構(gòu)象而起作用,C-2位取代基位于NNBP中的柔性部位,由于誘導(dǎo)契合,C-2位取代基可以是結(jié)構(gòu)差異比較大的基團(tuán),如為

3、烷基硫基、芳烴基硫基等。第二章選擇35個(gè)已知DATA類化合物,用比較分子場分析(CoMFA)法研究了它們的構(gòu)效關(guān)系,建立了3D-QSAR模型。構(gòu)效關(guān)系研究表明Ar1引入適當(dāng)體積的取代基有利于活性的提高,三嗪環(huán)的C-4位上可容納給電子基團(tuán)。Ar2與三嗪環(huán)相連的區(qū)域較低的電子云密度有利于抗病毒活性的提高。第三章第一部分首先以已知的DATA類化合物R106168和R120393為先導(dǎo)物,根據(jù)體積和表面積的理論計(jì)算并結(jié)合上述3D-QSAR,對D

4、ATA類化合物作如下的結(jié)構(gòu)修飾:1)苯環(huán)變換為空間體積較大的萘環(huán)(增加與RT中Y181,Y188和W229氨基酸殘基的Л-Л堆積作用):2)C-4引入斥電子的胺基和疊氮基;3)部分化合物Ar2環(huán)上引入F(改善與脂溶性、吸收、分配等相關(guān)的生物學(xué)性質(zhì))。本章第二部分以本課題組先前開發(fā)的S-DABO類為先導(dǎo)物,對這一系列作如下的結(jié)構(gòu)改造:1)S-DABO嘧啶環(huán)6-位亞甲基上引入吸電子氰基,以增加與RT氨基酸殘基Tyr181或Try188的Л-

5、Л相互作用;2)生物電子等排體氧代替嘧啶環(huán)6-位亞甲基以觀察對活性的影響。據(jù)此設(shè)計(jì)并合成目標(biāo)化合物90個(gè),包括69個(gè)DATA系列化合物和21個(gè)S-DABO類衍生物,所有新化合物均經(jīng)過1HNMR、13CNMR、MS和IR確證。第四章對所有的目標(biāo)物進(jìn)行了細(xì)胞水平的抗HIV活性研究,結(jié)果表明42個(gè)DATA類衍生物(xyz-11～xyz-97,xyz-F01～xyz-F22,xyz-F61～xyz-F87,IC50為0.0080±0.004～4

6、.91±0.78μM)的活性均優(yōu)于對照品DDI。值得一提的是,DATA系列化合物xyz-31,xyz-61,62和xyz-80,81IC50值為0.00409±0.00097～0.0097±0.0042μM,具有較高選擇指數(shù)(SI:5000-44400);xyz-32,xyz-62,66和xyz-80,82對變異病毒株RES056(Y181C和K103C)也顯示出很好的抑制作用。而在S-DABO系列化合物中,僅L1,J3,J4具有一定的