甲磺酸伊馬替尼片的開發(fā).pdf

1、背景及目的：
　　甲磺酸伊馬替尼片(Imatinib mesylate tablet)是一種小分子靶向抑制劑，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急變期和不能切除和/或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊馬替尼由瑞士諾華公司2001年在美國首研上市，作為腫瘤的首個靶向治療藥物面世開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的新時代，目前已經在全球90多個國家獲得批準，美國、歐盟和其它國家還批準

2、甲磺酸伊馬替尼片用于胃腸基質瘤患者的治療。2005年進口到中國，中文商品名是格列衛(wèi)。
　　本研究旨在，按照現(xiàn)行藥品注冊法規(guī)的要求對甲磺酸伊馬替尼片的處方和制備工藝進行研究，通過小試研究、中試研究、生產放大研究，確定合理的處方和制備工藝，固化各項工藝參數，開發(fā)出與原研藥具有相同質量的甲磺酸伊馬替尼片，實現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼片的可工業(yè)化生產。
　　方法：
　　1、小試研究:對文獻資料進行分析研究，對甲磺酸伊馬替尼的理化性質分析

3、研究，確定主要的輔料種類，進行輔料相容性試驗，篩選出適用的輔料;對格列衛(wèi)進行檢測分析，測定四個介質條件下的溶出曲線，作為基礎參比數據;進行小試處方篩選，選擇合適的輔料配比和工藝，使甲磺酸伊馬替尼片小試產品的溶出曲線與格列衛(wèi)擬合，并符合質量標準要求。
　　2、中試研究:在小試工藝處方的基礎上進行中試放大，對粉碎、混合、制粒、總混、壓片、包衣的工藝參數進行研究確定，并確定中試設備和場地，用中試產品與格列衛(wèi)進行全面的質量對比對比試驗，并

4、進行影響因素試驗考察10天的研究，甲磺酸伊馬替尼片中試產品的各項質量指標應與格列衛(wèi)一致。
　　3、生產放大研究:在中試放大的基礎上進行生產放大，對生產工藝進行驗證，確定生產批的處方、制備工藝、各項工藝參數、設備、場地，對生產批的甲磺酸伊馬替尼片與格列衛(wèi)進行全面的質量對比，各項質量指標應與原研藥一致。對生產三批的產品進行加速和長期穩(wěn)定性考察研究，驗證處方工藝的可行性，并初步確定產品效期。
　　結果：
　　確定了生產放大規(guī)

5、模的處方、制備工藝、各項工藝參數、設備、場地，生產批的產品各項質量指標與格列衛(wèi)一致。
　　處方:每70000片含:甲磺酸伊馬替尼8.37kg，微晶纖維素(Ⅰ)1.75kg，羥丙甲纖維素0.175kg，微晶纖維素(Ⅱ)0.7kg，交聯(lián)聚維酮1.96kg，二氧化硅0.088kg，硬脂酸鎂0.098kg，純化水910kg，包衣層含薄膜包衣預混劑(29F62341)，純化水2.6kg。
　　制備工藝及工藝參數:取甲磺酸伊馬替尼，用萬

6、能粉碎機粉碎，篩網目數為100目，粉碎后稱取處方量，備用;粉碎過篩后的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別稱取處方量備用;將甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素(Ⅰ)、羥丙甲纖維素同置濕法混合制粒機中，混合10min，攪拌轉速為低速檔，剪切轉速為低速檔;在混合制粒機中邊攪拌邊加入純化水制軟材，純化水加入量為910ml，攪拌轉速為低速檔，加完后，開啟剪切，高速檔，時間2～5min。出料后，置20目篩搖擺式制粒

7、機中制粒;濕顆粒置60℃熱風循環(huán)干燥箱中干燥，至水分為2.5％以下時停止;干燥完的顆粒取出，用搖擺制粒機24目篩整粒;整粒后的顆粒，加入交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素(Ⅱ)和二氧化硅，同置多向運動混合機中混合，轉速為9rpm，時間為20min，然后加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合15min，出料;對總混粉取樣，測定其中甲磺酸伊馬替尼含量，計算理論片重;將上述總混粉用旋轉壓片機壓片，Φ9mm圓形雙凹沖模，控制平均片重為理論片重±3％，硬度50-70N; B

8、G-80D型包衣機包衣，進風溫度55～60℃，出風溫度40～50℃，鍋體轉速6～8rpm，包衣增重2～4％;用鋁塑包裝機進行泡罩包裝，每板10片;泡罩板外套復合膜袋。
　　結論：
　　(1)原研為β晶型，制備了α晶型的原料，本品片劑與原研品質量一致的效果，避開了專利保護。
　　(2)解決了載藥量大、外加輔料多，制備困難的難題。
　　(3)潤濕劑為水，避開了乙醇制粒，避免了基因毒性雜質甲磺酸乙酯的生成。