具有二芳醚結(jié)構(gòu)的L-左旋甲狀腺素鈉中間體的合成研究.pdf

1、目前,合成L-左旋甲狀腺素鈉的難點(diǎn)在于具有二芳醚結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體的制備。采用Ullmann反應(yīng)制備二芳醚中間體突破了L-左旋甲狀腺素鈉合成中存在的這一瓶頸。本文對(duì)該合成過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)研究。
　　 本論文的前期工作主要集中在以磷酸鉀為縛酸劑、CuI為催化劑、N,N-二甲基甘氨酸為配體的反應(yīng)體系中,L-酪氨酸及其衍生物同對(duì)溴苯甲醚的偶聯(lián)反應(yīng),結(jié)果只有N-乙酰-L-酪氨酸乙酯能得到相應(yīng)的二芳醚結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)盡管該底物能獲得

2、中等的產(chǎn)率,但所得的二芳醚中間體的比旋光值為零。
　　 我們推測(cè)手性傳遞失敗的原因可能是由含有強(qiáng)吸電子能力的乙?；偈拱被崾中灾行陌l(fā)生互變異構(gòu)所致。于是我們采用具有給電子能力的芐基對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù),希望能使手性得以保持,最終我們獲得了光學(xué)活性保持、產(chǎn)率適中的預(yù)想產(chǎn)物。初步的研究結(jié)果告訴我們,該方法是可行的,因此我們進(jìn)一步考察了各種影響轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)物e.e.值的因素。
　　 我們使用普通液相色譜柱及手性色譜柱,通過(guò)峰面積積分

3、的方法分別定量分析了反應(yīng)體系中產(chǎn)物的含量和其e.e.％值?？疾炝藟A、催化劑及反應(yīng)溶劑的種類(lèi);配體、對(duì)溴苯甲醚、堿及催化劑的用量;此外還包括溫度和時(shí)間等各種影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),使用有機(jī)堿作為縛酸劑的反應(yīng)體系無(wú)法獲得目標(biāo)產(chǎn)物,采用無(wú)機(jī)堿為反應(yīng)的縛酸劑,其中以?xún)r(jià)廉且縛酸能力強(qiáng)的磷酸鉀為最佳選擇,但其用量與e.e％值密切相關(guān)。時(shí)間對(duì)e.e％值的影響較小,而達(dá)到最優(yōu)產(chǎn)率的條件為8小時(shí)。相比之下,溫度的影響較為復(fù)雜,較為合理的反應(yīng)溫度為90℃,在1

4、00～110℃下產(chǎn)率達(dá)到最高,但e.e.％值顯著下降。對(duì)于配體而言,雖然其用量達(dá)到一定時(shí),產(chǎn)率不再提高,但繼續(xù)增加用量可以獲得更高的e.e.％值。盡管碘化亞銅的催化活性最高,但并不是最好的選擇,因?yàn)樗粌H價(jià)格昂貴且使反應(yīng)產(chǎn)物的e.e.％值下降。在考察了一系列溶劑后發(fā)現(xiàn),醇溶劑效果最差,偶聯(lián)反應(yīng)在其中不發(fā)生,而DMF及NMP最為出色,兩者在產(chǎn)率及產(chǎn)物e.e.％值方面均表現(xiàn)出近似結(jié)果。
　　 在優(yōu)化后的反應(yīng)條件下,我們以47％產(chǎn)率和