群體PK方法研究腎移植患者中地爾硫卓對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響.pdf

1、目的: (1)基于CYP3A4、 CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性，研究其對(duì)地爾硫卓和他克莫司在腎移植患者中的藥動(dòng)學(xué)影響。(2)在腎移植患者中，建立他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)模型，評(píng)價(jià)地爾硫卓對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響，為他克莫司在腎移植患者中的個(gè)體化用藥提供指導(dǎo)。
　　方法: (1)查閱腎移植患者住院病歷，根據(jù)服用降壓藥的不同，比較氨氯地平-地爾硫卓組、非洛地平-地爾硫卓組和單用地爾硫卓組術(shù)后7、10、14天的他克莫司濃度/劑量比。(2)

2、在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院器官移植中心門(mén)診隨訪，篩選服用他克莫司和地爾硫卓達(dá)穩(wěn)態(tài)患者，檢測(cè)CYP3A4*1G、CYP3A5*3及MDR13435CT基因型，分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3及MDR13435CT基因多態(tài)性對(duì)他克莫司和地爾硫卓血藥濃度/劑量比的影響。(3)篩選以他克莫司為基礎(chǔ)免疫抑制劑的腎移植患者，術(shù)后使用他克莫司3天，第4天早晨于服藥前及服藥后0.5，1，2，8，12h采集靜脈抗凝血2mL;排除術(shù)后1～4天給予鈣拮抗劑

3、患者，連續(xù)服用地爾硫卓至少3天后，于早晨給藥前和給藥后0.5、1、2、8、12h抽取抗凝靜脈血2mL，分別測(cè)定地爾硫卓服用前、后他克莫司全血濃度。檢測(cè)患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3、MDR1 G2677T和C3435T基因型。收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、合并用藥、并發(fā)癥、基因型、他克莫司谷濃度等資料，使用NONMEM軟件建立地爾硫卓對(duì)腎移植患者他克莫司藥動(dòng)學(xué)影響的群體模型。
　　結(jié)果:
　　1.腎移植后高血壓患

4、者治療第14天時(shí)，地爾硫卓組、非洛地平-地爾硫卓組他克莫司的濃度/劑量比與治療第7天比較，分別增加了47.7％(P=0.000)和39.9％(P=0.018)。
　　2.治療第7天和第14天，非洛地平-地爾硫卓組他克莫司的濃度/劑量比顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。
　　3.CYP3A4*1*1型個(gè)體他克莫司濃度/劑量比顯著高于CYP3A4*1G型個(gè)體(P=0.016)，CYP3A5*3*3型個(gè)體他克莫司濃度/劑量比顯著高于

5、CYP3A5*1型個(gè)體(P=0.000)。
　　4.CYP3A4*1*1型個(gè)體地爾硫卓濃度/劑量比顯著高于CYP3A4*1G型個(gè)體(P=0.035)，CYP3A5*3不同基因型患者的地爾硫卓濃度/劑量比無(wú)差異（P＞0.05）。
　　5.MDR13435CT不同基因型之間腎移植患者的他克莫司和地爾硫卓濃度/劑量比無(wú)差異(P＞0.05)。
　　6.以一級(jí)吸收和消除的二室模型為他克莫司的基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型。最終模型CL/F群體典

6、型值為18.2L/h。所有考察的協(xié)變量中，對(duì)他克莫司的清除率具有顯著影響的協(xié)變量包括:地爾硫卓、CYP3A4*1G基因型、強(qiáng)的松、紅細(xì)胞壓積。
　　結(jié)論:
　　1.地爾硫卓與非洛地平合用顯著增加腎移植高血壓患者他克莫司的濃度/劑量比，但作用不及地爾硫卓單用時(shí)強(qiáng)。
　　2.CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多態(tài)性與他克莫司濃度/劑量比具有顯著相關(guān)性.
　　3.CYP3A4*1G對(duì)地爾硫卓濃度/劑量比具有顯著影