小分子RNA及ESR1基因多態(tài)與三陰性乳腺癌易感性及預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、背景和目的:三陰性乳腺癌(TNBC),是一類較為常見、但治療手段有限、預(yù)后較差的特殊類型腫瘤,同時(shí)也是一類多基因遺傳性疾病。小分子RNA(microRNA、miRNA)是調(diào)控基因表達(dá)的重要分子,其在多種腫瘤中表達(dá)失控,可能是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。由于miRNA遺傳變異與ER、HER2等重要受體的表達(dá)相關(guān),同時(shí)存在于雌激素受體α基因(ESR1)的單核苷酸多態(tài)(SNP)位點(diǎn)均可能在TNBC的發(fā)生與發(fā)展上起重要的作用,因此,本研究探討了中國

2、漢族人群中存在于miRNA基因序列的與調(diào)控乳腺癌重要受體相關(guān)的SNP位點(diǎn)及ESR1基因的SNP位點(diǎn)與‘TNBC患病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后之間的關(guān)系,以期發(fā)現(xiàn)可用于易感人群篩查的分子標(biāo)志物,從而為臨床診斷及個(gè)體化治療方案的選擇提供依據(jù)。方法:我們根據(jù)NCBI和microRNABase公共數(shù)據(jù)庫信息,選擇已知漢族人群中全部miRNA最小等位基因頻率(MAF)＞0.05的SNP位點(diǎn),最終入選22條miRNA基因的23個(gè)位點(diǎn),在乳腺癌病例(n=384)和對

3、照(n=192)中進(jìn)行了乳腺癌易感性的關(guān)聯(lián)分析。在此基礎(chǔ)上,針對性地研究了TNBC患病風(fēng)險(xiǎn),重點(diǎn)選擇出調(diào)控ER、HER2的miRNA基因的SNP及存在于ESR1基因的主要SNP位點(diǎn),以非條件性logistic回歸模型評估上述位點(diǎn)與TNBC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),應(yīng)用Kaplan-Meier法分析其與TNBC預(yù)后的關(guān)系。最后結(jié)合我院自1999年1月至2007年12月收治的134例晚期TNBC患者的臨床資料,回顧性研究其臨床特點(diǎn)、生存狀況及預(yù)后因素,并

4、進(jìn)一步分析了ESR1基因多態(tài)位點(diǎn)與晚期TNBC預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果:本研究中22條miRNA基因的23個(gè)SNP位點(diǎn)與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間均未見明顯相關(guān)性(P＞0.05)。在針對TNBC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究中,我們重點(diǎn)選擇了調(diào)控ER、HER2的miRNA基因的4個(gè)SNP位點(diǎn)及ESR1基因的4個(gè)SNP位點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶ESR1rs3798759-GG基因型的人群患TNBC的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.8015,95％CI=0.4206～1.5272,P=0

5、.0239),提示攜帶ESR1rs3798759-GG基因型可能是TNBC患病的保護(hù)性因素。在Ⅰ、Ⅱ期TNBC患者中,攜帶rs3798759-G等位基因型的患者5年DFS(41.9％)明顯低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(55.8％)(P=0.032)；5年OS(82.6％)亦低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(94.1％),但P值尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異水平(P=0.082)。以上結(jié)果提示在Ⅰ、Ⅱ期TNBC中,

6、攜帶rs3798759-G等位基因型的患者預(yù)后不良。最后,針對晚期TNBC患者的臨床資料的分析中,總結(jié)了TNBC出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的特點(diǎn)及對治療的反應(yīng)和預(yù)后特征:大部分患者(72.7％)均在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺,51.7％患者同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)部位以上的轉(zhuǎn)移。晚期接受一線方案化療(P=0.0001)以及一線化療有效的患者(P=0.0108)中位生存時(shí)間顯著延長。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型的結(jié)果顯示,是否接受一線化療以

7、及一線化療療效是晚期TNBC患者獨(dú)立的預(yù)后因素。在晚期TNBC中,攜帶ESR1rs3798759-G等位基因型的患者中位OS為37.6月,明顯低于攜帶rs3798759-T等位基因型的患者(75月)(P=0.019)。結(jié)論:存在于miRNA基因序列的SNP與中國大陸漢族女性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間目前未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。ESR1rs3798759-GG基因型可能是中國女性TNBC患病的保護(hù)性因素,并與TNBC預(yù)后密切相關(guān),攜帶該SNP位點(diǎn)的患者