PK-PD參數(shù)預測金黃色葡萄球菌感染的療效和抑制細菌耐藥突變的系列研究.pdf

1、[目的]研究利奈唑胺與萬古霉素對北京地區(qū)MRSA臨床分離菌株的MIC和MPC，比較MIC和MPC的相關性；在MIC基礎上應用Monte-Carlo模擬進行PK/PD研究，比較利奈唑胺、萬古霉素達到目標療效的概率。通過對國內外、利奈唑胺和萬古霉素對革蘭陽性茵感染的RCT進行Meta分析，系統(tǒng)評價利奈唑胺與萬古霉素對革蘭陽性菌感染的臨床療效和安全性。針對目前耐藥現(xiàn)狀，在預測臨床療效的PK/PD參數(shù)折點的基礎上，通過體外藥效學模型初步探討預測

2、抑制細菌耐藥突變的PK/PD參數(shù)折點。
　　 [方法](1)對北京地區(qū)三家醫(yī)院分離的111株MRSA臨床分離菌株，采用瓊脂平皿二倍稀釋法測定其對萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物的MIC、MPC。對111株MRSA臨床分離菌株，應用10000例病人Monte-Carlo模擬計算萬古霉素和利奈唑胺的AUC/MIC分布，模擬不同MIC值時利奈唑胺、萬古霉素的達到目標折點參數(shù)的概率。對發(fā)表時間至2009年3月的利奈唑胺和萬古霉素治療格蘭陽性

3、菌感染的RCT文獻進行篩選和數(shù)據提取，采用RevMan4.2軟件包比較利奈唑胺和萬古霉素對革蘭陽性菌感染的療效和安全性。(2)建立體外藥效學模型，受試菌S.aureus RN450，RN450-A1和99對左氧沙星的MPC/MIC不同(分別為32，64和8)，左氧沙星為每日一次給藥連續(xù)給藥3日。對每一種受試菌，模擬三個不同的AUC24/MIC，使左氧沙星的藥物濃度在大部分給藥時間落在MSW中，在大部分給藥間隔在MSW上。對體外藥效學模型

4、中篩選出對左氧沙星耐藥的細菌測定MIC觀察耐藥變遷，通過PCR擴增耐藥靶位基因gyrA和grlA，檢測其耐藥突變位點，比較不同PK/PD參數(shù)與細菌耐藥突變發(fā)生的相關性。
　　 [結果](1)111株MRSA臨床分離菌株除對萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素100％敏感外，對其他抗菌藥物的耐藥率在90％以上。利奈唑胺、萬古霉素對35株MRSA臨床分離菌株的MPC與MIC的相關性很差。利奈唑胺的血漿峰濃度低于MPC，藥物在整個給藥間隔落在

5、MSW中，而萬古霉素的血漿峰濃度是MPC的6倍。應用10000例病人的Monte-Carlo模擬，當MIC≤1ug/ml時，利奈唑胺、萬古霉素的臨床療效達標概率為90％以上。隨著MIC的增加，藥物的達標概率逐漸降低，當MIC>2ug/ml時，利奈唑胺的達標概率均低于200；當MIC=1.5ug/ml，青年人群中萬古霉素的達標概率僅為11.6％，老年人群中萬古霉素的達標概率僅為99.1％。對截止2009年3月的所有關于利奈唑胺和萬古霉素治

6、療革蘭陽性菌感染的10篇RCT研究的Meta分析顯示，利奈唑胺治療皮膚軟組織感染的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素；利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染的細菌清除率顯著優(yōu)于萬古霉素特別是對金黃色葡萄球菌的清除率顯著優(yōu)于萬古霉素；利奈唑胺與萬古霉素的不良反應發(fā)生率相似。(2)體外藥效學模型中三株受試菌RN450，RN450-A1和99的MPC/MIC分別為24、64、8。對RN450，AUC為23、43時體外藥效學體系中總細菌的數(shù)量先在給藥后降低后又恢復

7、生長，而其中耐藥菌的數(shù)量逐漸增加，在72h后體系中的敏感細菌被清除，細菌已經基本為耐藥菌，72h體系中的細菌的MIC(MICf)較初始MIC增加(MICi)，MICf/MICi為4-8；當AUC分別為76時，體外藥效學體系中敏感菌和耐藥菌數(shù)量均降低，72h時已觀察不到耐藥菌的生長，72h體系中的細菌的MIC與初始MIC沒有變化。RN450-A1和99不同AUC時可以得出類似的結論，RN450-A1的MICf/MICi為32，SA99的M

8、ICf/MICi為4。體外藥效學體系中耐藥突變菌的靶位變異位點為grlA基因的Glu84→Lys或Ser80→Phe位點突變。Cmax/MIC和AUC/MIC與細菌耐藥突變沒有相關性，Cmax/MPC和AUC/MPC能準確的細菌耐藥。
　　 [結論]萬古霉素、利奈唑胺對北京地區(qū)三家醫(yī)院分離的111株MRSA均敏感。當MIC≤1ug/ml時利奈唑胺、萬古霉素的療效達標概率均為90％以上；當MIC>2ug/ml時，利奈唑胺、萬古霉素