大蒜素對CYP2C19和CYP3A4酶活性的影響及其與CYP2C19基因型的相關(guān)性.pdf

1、背景：大蒜是一種天然藥物，隨著與臨床常用藥物合用的情況日益增加，它們之間產(chǎn)生藥物相互作用的幾率也逐漸增高。蒜素是大蒜的主要藥理活性成分，體外試驗表明蒜素具有良好的抗幽門螺旋桿菌的效應且與奧美拉唑具有協(xié)同作用。由于抗生素耐藥問題日益嚴重，蒜素以其不易耐藥的優(yōu)勢逐步有取代抗生素與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應用治療消化性潰瘍的趨勢。奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，臨床常用于治療消化性潰瘍等疾病。在體內(nèi)主要由CYP2C19和CYP3A4酶介導代謝為5-羥奧美拉唑

2、和奧美拉唑砜。因此考察兩者合用可能發(fā)生的藥物相互作用對臨床合理用藥具有一定的指導意義。體外試驗(人肝微粒體和重組酶)表明蒜素對CYP2C19呈強抑制效應，對CYP3A4呈弱抑制效應，50％抑制濃度IC<,50>值分別為3.52μM和43.73μM。由此可以推測在體內(nèi)，蒜素和CYP2C19及CYP3A4的底物合用時，可能會抑制該藥物的代謝。 目的：研究大蒜素和奧美拉唑的相互作用，并以奧美拉唑為探藥，研究大蒜素對CYP2C1

3、9和CYP3A4的影響，判斷其效應與CYP2C19基因型之間的相關(guān)性。 研究方法：采用聚合酶鏈式反應一限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法進行基因型分析。從297名受試者中篩選出CYP2C19野生型純合子，突變型雜合子和突變型純合子各6名參加臨床試驗。臨床試驗為兩階段隨機交叉設計，第一階段A組受試者(9名)服用蒜素(allimax)膠囊180mg，共服用14天，第15天所有受試者于清晨8點空腹口服20mg的奧美拉唑

4、，采集0-12小時的外周靜脈血分析其藥物代謝動力學參數(shù)。洗脫2周后，第二階段B組受試者(9名)服用蒜素(allimax)膠囊180mg，共服用14天，第15天所有受試者于清晨8點空腹口服20mg的奧美拉唑，采集0-12小時的外周靜脈血分析其藥物代謝動力學參數(shù)。分析比較不同基因型組和不同處理階段之間奧美拉唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學參數(shù)的差別，并進一步判斷其對CYP2C19和CYP3A4酶活性的影響。 結(jié)果：對297位健康的中國志

5、愿者進行了基因分型，CYP2C19的G681A位點G和A等位基因頻率分別為66.96％，33.04％；G636A位點G和A等位基因頻率分別為93.80％，6.20％。連續(xù)服用蒜素14天后，在CYP2C19野生型純合子和突變型雜合子個體中，奧美拉唑的(Cmax分別為1.21±0.27μg／ml，1.55±0.05μg／ml；較服用蒜素前分別增加了49.7±7.2％和54.2±9.2％。AUC<,(0-∞)>則分別增加了48.1±9.0％和

6、73.6±26.7％。5-羥奧美拉唑的Cmax分別減少28.7±3.5％和19.6±8.4％，AUC(0-∞)分別減少10.4±5.8％和2.4±6.4％。 奧美拉唑砜Cmax略增加，改變程度分別為2.5±10.2％和1.4±20.9％； AUC(0-∞)略有減少，改變程度分別為0.8±26.1％和8.6±11.5％。在突變型純合子個體中，奧美拉唑Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為8.1±27.3％，6.9±9.2％；5-羥奧

7、美拉唑Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為5.0±24.9％和3.9±25.4％；奧美拉唑砜Cmax和AUC(0-∞)改變程度分別為10.9±11.6％和0.3±13.2％。服用蒜素后，野生型純合子及突變型雜合子個體中反映CYP2C19活性的指標5-羥奧美拉唑，奧美拉唑AuC(0-∞)比值均降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在突變型純合子個體中不存在這種效應。相似地，反映CYP3A4活性的指標奧美拉唑砜，奧美拉唑AUC(0-

8、∞)比值兩階段比較，也是野生型純合子和突變型雜合子個體中的比值降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在突變型純合子同樣不存在顯著差異。 結(jié)論：蒜素可以顯著影響體內(nèi)奧美拉唑的藥代動力學參數(shù)。以奧美拉唑為探藥，在CYP2C19強代謝者中，蒜素可抑制CYP2C19和CYP3A4的活性。在弱代謝者中，蒜素對CYP2C19和CYP3A4的活性無明顯效應。蒜素對CYP2C19和CYP3A4的抑制效應與CYP2C19基因型相關(guān)，呈基因劑