3-正丁基苯酞鼻用溫敏凝膠的設(shè)計與評價.pdf

1、3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，簡稱NBP)是從芹菜籽揮發(fā)油中分離得到的抗腦缺血的有效成分，作用靶點比較廣泛，可作用于多個環(huán)節(jié)；不良反應(yīng)比較小，是治療腦卒中的新型藥物，但是NBP首過效應(yīng)強(qiáng)，難以透過血腦屏障，生物利用度低。因此，為了提高NBP的生物利用度，本研究采用鼻腔給藥的方式，將乳劑作為NBP的載體，結(jié)合凝膠技術(shù)，制備載藥量高、穩(wěn)定性好并靶向作用于腦部組織的NBP鼻用溫敏凝膠。該鼻用制劑在室溫下為自由流動的液體

2、，給藥后在鼻腔溫度(33℃)下形成半固體凝膠，具有一般鼻用制劑的優(yōu)點，而且延長藥物在鼻腔的滯留時間。
　　 以生物可降解的溫敏材料泊洛沙姆P407作為凝膠基質(zhì)，首先考察了泊洛沙姆P407凝膠溫度敏感的流變學(xué)特征，以及附加劑對泊洛沙姆P407凝膠流變學(xué)性質(zhì)的影響。結(jié)果表明，濃度大于16％的P407凝膠在低溫下是流動性的液體，溫度升高至膠凝溫度時形成一種有粘彈性質(zhì)的凝膠，P407的相轉(zhuǎn)變溫度隨著濃度的增大而降低。在P407溶液中添加

3、附加劑，不同程度地影響了溫敏凝膠的形成：纖維素類附加劑對凝膠形成的溫度沒有明顯的影響；P188、PEG類、吐溫80附加劑可以使凝膠的形成溫度升高；油酸、甘油、鹽類成分NaCl明顯降低凝膠的膠凝溫度。因此，選擇合適的P407濃度，并用P188等輔料進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以制備鼻用溫敏型凝膠。
　　 制劑的生物粘附力影響了在鼻腔內(nèi)的滯留時間，因此考察了泊洛沙姆P407凝膠生物粘附力的特點以及附加劑對泊洛沙姆P407凝膠的生物粘附力影響，為處方

4、篩選以及處方評價提供依據(jù)。結(jié)果表明，當(dāng)P407的濃度達(dá)到18％以上，P407凝膠的生物粘附力附力與P407濃度無相關(guān)性。附加劑不同程度地影響了P407凝膠生物粘附性：加入一些富含羥基的易纏繞曲折的大分子量高分子化合物如PEG6000，明顯增大P407凝膠生物粘附力；加入含少量或不含羥基大分子量的高分子聚合物如P168，P407凝膠生物粘附力增大的幅度要小些；加入吐溫80、磷脂E80也能增大生物粘附力，這與增加粘液蛋白的表面張力有關(guān)；但是

5、加入使凝膠荷正電的物質(zhì)，如油酸則減小F127凝膠的生物粘附力。短鏈甘油和NaCl對生物粘附力無明顯影響。
　　 單因素結(jié)果表明，吐溫80的用量范圍是1.0％-3.0％，磷脂E80的用量范圍是1.3％-2.7％，P188的用量范圍是1.3％-2.7％。以此為依據(jù)，采用正交實驗設(shè)計優(yōu)化處方，以膠凝溫度、生物粘附力、外觀、穩(wěn)定性為評價指標(biāo)，得到NBP鼻用溫敏凝膠最佳處方是NBP40％、泊洛沙姆P188為1.3％、磷脂E80為2.7％、

6、Tween80為2％、以及8％泊洛沙姆P407，pH調(diào)至5.5～6.5。該制劑載藥量高，均勻穩(wěn)定，流動性較好，膠凝溫度約33℃，生物粘附力為53.4g，適用于鼻腔給藥。根據(jù)鼻部用藥特點，采用無膜溶出法考察該體系的體外釋放，表明其遵循擴(kuò)散-溶蝕機(jī)制。
　　 采用在體鼻腔滯留法研究了NBP溫敏凝膠在SD大鼠的鼻腔吸收情況和組織分布特征。結(jié)果表明，經(jīng)鼻腔給藥后，NBP溫敏凝膠0.5h內(nèi)吸收速度快，吸收百分?jǐn)?shù)達(dá)70.51％±2.56％，

7、3h時吸收百分?jǐn)?shù)達(dá)96.98％±2.11％，基本吸收完全。NBP在SD大鼠的大腦、小腦、腦干、嗅球部的濃度遠(yuǎn)高于其他組織中的藥物濃度以及灌胃給藥組腦部組織中的藥物濃度，這說明NBP溫敏凝膠經(jīng)鼻給藥后，通過嗅粘膜吸收到達(dá)腦部組織，具有靶向作用。
　　 采用在體蟾蜍上顎實驗?zāi)Ｐ?，通過觀察纖毛形態(tài)，測定纖毛擺動時間，評價NBP鼻用溫敏凝膠及其處方中原料和輔料鼻纖毛毒性。結(jié)果顯示NBP溫敏凝膠纖毛持續(xù)運動時間是NBP溶液的兩倍。這表明N