紅霉素自微乳化給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、自微乳化給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由藥物、油相、非離子型乳化劑和助乳化劑組成，在溫和攪拌下，可自發(fā)形成O/W型微乳，其粒徑小于100nm。SMEDDS可顯著提高水難溶性藥物的溶出度、口服吸收率和生物利用度，是近年來(lái)藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。紅霉素為水難溶性藥物，其口服制劑存在溶出難、口服吸收率低、生物利用度差等問(wèn)題，將紅霉素制成SMEDDS有望解決上述

2、問(wèn)題。 第一部分處方前研究1.以75％濃硫酸顯色、75±5℃水浴30min、482nm處為破乳和顯色條件，建立了EM-SMEDDS的UV含量測(cè)定方法，紅霉素在31.2～83.2μg-mL-1范圍內(nèi)，A482值與濃度C有良好的線(xiàn)性關(guān)系。 2.采用搖瓶法測(cè)定了紅霉素的表觀(guān)油/水分配系數(shù)，在正辛醇/0.1 mol·L-1HCL、正辛醇/pH 6.8 PBS和正辛醇/蒸餾水體系中紅霉素的表觀(guān)油/水分配系數(shù)(P)的對(duì)數(shù)值分別為1.

3、09、1.28和1.62，表明隨著水相pH增加，紅霉素在水相中的溶解度減少，表觀(guān)油/水分配系數(shù)增大。 第二部分 EM-SMEDDS處方篩選及其制備 1.紅霉素在油相中的溶解度IPM＞OLIVE-OIL、在乳化劑中的溶解度Cremophor EL略大于Tween80、在助乳化劑中的溶解度Labrasol＞PEG400。 2.采用滴定法繪制了油-乳化劑/助乳化劑-水體系偽三元相圖，確定了空白SMEDDS處方油相IPM(20～

4、40％)和Cremophor EL與Labrasol混合乳化劑(其中Cremophor EL65～75％、Labrasol25～3 5％)的組成。 2.加料順序?qū)M-SMEDDS平均粒徑和粒徑分布有明顯影響。采用油相與混合乳化劑混合均勻后，再加入藥物的加料方式，成乳后的乳滴平均粒徑＜50nm，粒度分布范圍較窄。 3.采用均勻設(shè)計(jì)考察制備溫度、混合乳化劑中Cremophor EL的比例、載藥量與油相所占比例對(duì)平均粒徑、粒

5、徑分布的影響，采用平均粒徑、粒徑分布、分散時(shí)間為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出了EM-SMEDDS的優(yōu)化處方：油相IPM30％、Cremophor EL與Labrasol組成的混合乳化劑70％(其中Cremophor EL 65％)、載藥量為100mg/g。 第三部分紅霉素自乳化微乳制劑的制劑學(xué)評(píng)價(jià) 1.采用Zetasizer Nano zeta電位儀，以水為分散介質(zhì)，測(cè)得空白SMEDDS與EM-SMEDDS二者的動(dòng)電電位均趨近0mV

6、，表明SMEDDS微乳的穩(wěn)定機(jī)制是界面膜位阻排斥效應(yīng)。 2.采用冷熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)7天和常溫留樣觀(guān)察6個(gè)月，EM-SMEDDS仍為澄清、透明溶液，無(wú)藥物晶體析出，體系均一性、自乳化效率、藥物含量均未受影響，說(shuō)明EM-SMEDDS冷熱循環(huán)7天內(nèi)、常溫6個(gè)月是穩(wěn)定的。 3.采用總體液平衡反向透析法考察EM-SMEDDS的體外釋藥過(guò)程。EM-SMEDDS藥物在30min內(nèi)迅速溶出，累積溶出量達(dá)64.74％：隨后溶出速度減慢，120

7、min內(nèi)藥物累積溶出量96.65％。分別用零級(jí)方程、一級(jí)方程、Higuchi方程、Weibull方程、Hixon-Crowell方程對(duì)釋藥曲線(xiàn)進(jìn)行擬和，其釋藥動(dòng)力學(xué)Hixson-Crowell方程擬和效果最好。 第四部分紅霉素自微乳化制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的初步研究 采用在體回流方法，考察了EM-SMEDDS和EM-混懸劑在大鼠小腸的吸收行為。EM-SMEDDS在小腸各段均有吸收，十二指腸段的吸收速率常數(shù)Ka為1.03±0.07