西格列汀與阿卡波糖對初發(fā)2型糖尿病的療效比較和胃腸道相關激素的影響研究.pdf

1、[背景]
　　 糖尿病是目前危害人類健康的重要疾病，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDabetesFederation，IDF)最新的調(diào)查[1]，2011年全球糖尿病患病數(shù)量為3.66億人，而目前糖尿病患者更多的聚集在發(fā)展中國家和中等收入國家。我國的最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國成年人糖尿病患病率高達9.7％[3]，嚴重的危害著的人民群眾的健康，成為了當前重要的公共衛(wèi)生問題。
　　 藥物治療是糖尿病治療的最重要的組成部分，

2、傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物包括口服藥物和胰島素等。這些傳統(tǒng)藥物在降糖方面各具優(yōu)勢，但是也存在體重增加，易發(fā)生低血糖乃至胃腸道反應等不同的局限性。國外的權(quán)威研究也發(fā)現(xiàn)盡管藥物的強化降糖治療可以減少和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，但是目前并沒有藥物能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病患者其胰島β細胞功能衰退的進程。而面對這一挑戰(zhàn)，腸促胰素類抗糖尿病藥物成為了人們的希望。
　　 腸促胰素類藥物是糖尿病新型藥物研究的熱點，其分為胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-lik

3、epeptide1，GLP-1)類似物和DPP-4抑制劑兩大類。以西格列汀為代表的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑通過抑制DPP-4活性，從而抑制GLP-1和GIP降解，間接提高其生理濃度，進而發(fā)揮刺激胰島素分泌等生理作用。國外早期研究表明西格列汀具有良好的療效和安全性，同時也具有體重中性的特點。
　　 盡管國外針對西格列汀的療效研究數(shù)據(jù)較多，但是由于西格列汀在國內(nèi)上市較晚，其國內(nèi)研究數(shù)據(jù)較少。而阿卡波糖作為國內(nèi)常用的口服抗糖尿

4、病藥物，也具有療效確切、服用方面、副反應和低血糖發(fā)生率的特點。但是由于歐美人群α糖苷酶抑制劑類藥物應用相對較少，將阿卡波糖作為陽性對照藥物的西格列汀療效比較研究尚缺乏數(shù)據(jù)?；诖耍覀冞x擇了國內(nèi)傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖做陽性藥物對比評估西格列汀對國內(nèi)人群的有效性和安全性，并試圖通過西格列汀對胃腸道相關激素的影響，從一個側(cè)面解釋其對體重的影響，同時發(fā)掘該類藥物可能存在的作用和優(yōu)勢，為臨床和下一步研究作參考。
　　 第一部分,西格列

5、汀與阿卡波糖對初發(fā)2型糖尿病的療效比較
　　 [目的]
　　 比較西格列汀與阿卡波糖單藥治療對初發(fā)糖化血紅蛋白(HbAlc)＞6.5％且＜10.0％的2型糖尿病患者其血糖控制的效果差異，以及兩種藥物對血脂、胰島細胞功能、體重等其它療效指標的影響。
　　 [對象與方法]
　　 1、研究對象和分組:
　　 按WHO1999年糖尿病診斷標準和分型，篩查出＞6.5％且＜10.0％的患者，6周內(nèi)未接受口服降

6、糖藥、降脂藥或胰島素治療。將研究對象分為兩組:
　　 ①西格列汀治療組:22例，男12例，女9例，均為2010年7月至2011年4月于南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的住院和門診患者中選取初發(fā)2型糖尿病患者。
　　 ②阿卡波糖治療組:18例，男11例，女7例，為同期就診患者。
　　 所有的研究對象除外下列疾病:急性心肌梗死，急慢性心力衰竭，急、慢性心律失常，不穩(wěn)定型心絞痛;腦梗塞，腦出血急性期;肝、腎功能不全;急、慢性感染，

7、腫瘤，結(jié)締組織病;糖尿病急性并發(fā)癥。哺乳期或妊娠期女性及研究期間有計劃準備妊娠者。均不存在手術及其他應激情況。近兩個月或目前未使用研究禁用藥物:如系統(tǒng)性糖皮質(zhì)類固醇治療、免疫抑制劑或細胞毒治療或使用維生素C、E及阿司匹林等影響氧化應激或炎癥的藥物。
　　 2、方法:
　　 ①治療前:所有患者均在門診治療，并征得患者同意，進行糖尿病教育，問病史、體檢、記錄年齡、性別、測量身高、體重、腰圍、血壓。完善檢查(標準餐后血糖、胰島

8、素、促胃肽、胃泌素，血脂、HbAlc、超氧化物歧化酶(SOD))。
　　 ②短期治療:以空腹血糖(FBG)＜6.1mmol/L為血糖控制目標。西格列汀治療組藥物劑量不做調(diào)整。阿卡波糖治療組:如出現(xiàn)FPG≥6.1mmol/L，則增加阿卡波糖劑量，最高可調(diào)整至100mg3/d，發(fā)生嚴重低血糖時則根據(jù)情況減少阿卡波糖，連續(xù)給藥90天。第一次用藥在0周隨訪后第1天應用;最后一次用藥在90天隨訪最后1天使用。出現(xiàn)低血糖(＜3.9mmol/

9、L)則減少50mg，每周調(diào)整1次藥物劑量。
　　 ③治療期間觀察:受試者按要求監(jiān)測末梢血糖，于基線、治療后4、8、12周時間隨訪，每次臨床隨訪前連續(xù)3天監(jiān)測清晨空腹血糖，以連續(xù)三天末梢指血FBG均值＜6.1mmol/L為血糖控制達標。在出現(xiàn)可能與低血糖有關的癥狀時，測定血糖并予以記錄，并調(diào)整相應藥物劑量。
　　 ④治療后:所有患者重復檢測治療前基線觀察指標，填寫隨訪表。
　　 3、統(tǒng)計學處理:
　　 所有

10、統(tǒng)計學處理均在SPSS13.0軟件包上完成。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（(x)s）表示，正態(tài)分布資料行t檢驗（配對t檢驗及兩獨立樣本t檢驗），非正態(tài)分布資料行t'檢驗、Wilcoxon配對符號秩檢驗或兩獨立樣本比較的Mann-Whitney秩和檢驗，樣本率比較采用連續(xù)性校正x2檢驗。因甘油三酯、HOMA-IR、HOMA-β、曲線下面積為偏態(tài)分布，取其自然對數(shù)轉(zhuǎn)為正態(tài)分布后進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 [結(jié)果]

11、r>　　 1.基線比較:兩組的一般情況、血糖、血脂和SOD等基線指標比較均無顯著差異，具有良好可比性(P＞0.05)。
　　 2.降糖部分療效比較:12周治療后兩組組內(nèi)比較其FPG、2hPG、HbAlc及標準餐血糖曲線下面積AUC-G均較基線下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。主要血糖指標FPG、2hPG、HbAlc降幅差值的組間比較差異不存在統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。西格列汀治療組在治療中出現(xiàn)1例已證實的低血糖(血糖

12、＜3.9mmol/L)，阿卡波糖治療組未出現(xiàn)低血糖事件。兩組均未出現(xiàn)嚴重低血糖。
　　 3.血脂部分療效比較:12周治療后血脂比較情況:血脂西格列汀治療組治療前后血脂指標不存在統(tǒng)計學差異。阿卡波糖組治療前后總膽固醇水平較治療前有所下降，降幅存在統(tǒng)計學差異，LDL、TG、HDL項目未見顯著差異。
　　 4.胰島細胞功能指標比較:西格列汀組治療前后空腹及餐后胰島素水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，阿卡波糖組治療后空腹胰島

13、素水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，餐后胰島素未見顯著差異。兩組治療前后標準餐胰島素曲線下面積差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。西格列汀組治療后HOMA—β指數(shù)顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);阿卡波糖組治療前后HOMA—β指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。阿卡波糖組治療后HOMA—IR指數(shù)顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);西格列汀組治療前后HOMA—IR指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05

14、)。
　　 5.糖化血紅蛋白達標方面，治療后兩個治療組達標率類似，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 6.體重及血壓比較:12周治療后兩組治療后體重及體重指數(shù)(BMI)均出現(xiàn)明顯下降，差異存在統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。組間比較兩組體重降幅差異無統(tǒng)計學意義。治療后西格列汀組患者收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)均較基線明顯降低，差異存在統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，阿卡波糖組治療后舒張壓明顯降低，差異存在統(tǒng)計學意義(

15、P＜0.05)，收縮壓差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 7.氧化應激指標SOD在治療前后無顯著性差異。
　　 [結(jié)論]
　　 本研究以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病為研究對象，分別采用新型抗糖尿病藥物西格列汀和傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖進行短期治療以空腹血糖(FBG)＜6.1mmol/L為血糖控制及調(diào)整目標，比較探討兩種治療方案對血脂、血糖、胰島β細胞分泌功能、胰島素抵抗的影響。同時試驗測

16、定血清中SOD指標以反映機體治療后炎癥及氧化應激改善程度。觀察及驗證對輕中度病情的初診T2DM患者，采用這兩種簡便的口服藥物方案進行短期治療的有效性及不同方案所帶給患者的臨床受益差別，以便指導臨床工作。
　　 第一部分試驗小結(jié)如下:
　　 對以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病患者
　　 1、“西格列汀及阿卡波糖”兩組短期單藥治療均可顯著控制血糖，且低血糖時間少，患者耐受良好。
　　 2、西

17、格列汀單藥治療HbAlc達標率相對阿卡波糖較高，但差異不存在統(tǒng)計學意義。
　　 3、阿卡波糖單藥治療可以在血糖控制的基礎上獨立改善患者血脂紊亂。
　　 4、兩種藥物短期治療可以分別改善2型糖尿病患者胰島β細胞分泌功能及胰島素抵抗狀態(tài)。
　　 5、兩種藥物短期治療后患者體重均有輕微減輕，西格列汀單藥治療可以改善患者血壓水平。
　　 第二部分,西格列汀與阿卡波糖對初發(fā)2型糖尿病胃腸道相關激素的影響研究

18、　　 [目的]
　　 選取促胃肽(Ghrelin)和胃泌素（Gastrin）兩種胃腸道相關激素作為觀察指標，比較兩種藥物對初發(fā)2型糖尿病患者胃腸道相關激素水平的影響，并試圖通過這一角度解釋西格列汀的部分藥理作用，分析西格列汀可能存在的其它優(yōu)勢。
　　 [對象與方法]
　　 參見第一部分
　　 [結(jié)果]
　　 治療前兩組空腹及餐后2小時促胃肽及胃泌素水平均無統(tǒng)計學差異(P值均＞0.05)，兩組研究

19、對象具有良好可比性。西格列汀組治療前后空腹、餐后2小時及標準餐促胃肽曲線下面積均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);而胃泌素水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。阿卡波糖組治療前后餐后2小時及標準餐胃泌素曲線下面積均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);而促胃肽水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　 [結(jié)論]
　　 本研究第二部分同樣以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型

20、糖尿病為研究對象，觀察和比較新型抗糖尿病藥物西格列汀和傳統(tǒng)抗糖尿病藥物阿卡波糖短期治療對胃腸道相關激素的影響。
　　 試驗第二部分小結(jié)如下:
　　 對以HbAlC＞6.5％且＜10.0的初診2型糖尿病患者，通過對治療前后胃饑餓素及胃泌素兩類胃腸道相關激素水平的觀察，我們發(fā)現(xiàn):
　　 1、西格列汀單藥治療可以顯著降低患者空腹及餐后胃饑餓素水平，提示其可能具有的其它優(yōu)勢。
　　 2、阿卡波糖單藥治療可以顯著升