羅紅霉素注射液的初步研制.pdf

1、羅紅霉素是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)常見的革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、支原體和部分厭氧菌等都有良好的抗菌活性，臨床上主要用于各種組織和器官感染的治療，是目前呼吸道感染，特別是小兒呼吸道感染的首選藥。近年來，隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理作用的新發(fā)現(xiàn)及其在非抗感染領(lǐng)域的新應(yīng)用，也使得羅紅霉素的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。為了適應(yīng)臨床應(yīng)用的需要，以及給醫(yī)護(hù)人員、患者提供更多的選擇，用羥丙基-β-環(huán)糊精與羅紅霉素進(jìn)行包合，然后，用此包合物制備成羅

2、紅霉素注射液，彌補(bǔ)了羅紅霉素注射液劑型空缺。本論文對(duì)羅紅霉素注射液進(jìn)行了相關(guān)研究。 通過對(duì)羅紅霉素注射液的熱穩(wěn)定性、體外抑菌活性和在山羊體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及相對(duì)生物利用度測(cè)定，以及運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)和抗生素后效應(yīng)(PAE)，對(duì)羅紅霉素注射液治療山羊葡萄球菌感染的給藥方案進(jìn)行了探討，證明羅紅霉素注射液是一個(gè)具有開發(fā)前景的新劑型。 首先，為了考察經(jīng)羥丙基-β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精包合羅紅霉素制備的注射液Ⅰ和

3、Ⅱ的熱穩(wěn)定性，初步篩選出適合臨床應(yīng)用的羅紅霉素注射液，用研磨法制備了包合物，HPLC測(cè)定羅紅霉素注射液Ⅰ和Ⅱ經(jīng)不同溫度處理后的含量，以初均速法預(yù)測(cè)其有效期，結(jié)果羅紅霉素注射液Ⅰt0.925℃=1.8a；羅紅霉素注射液Ⅱt0.925℃=0.87a，即由羥丙基-β-環(huán)糊精包合羅紅霉素所制備的注射液，有效期可達(dá)1.8年，基本可以滿足生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及臨床使用的需要。 其次，測(cè)定了羅紅霉素注射液的體外抗菌活性。按照新藥臨床指導(dǎo)原則的要求

4、，采用二倍稀釋法測(cè)定了羅紅霉素注射液對(duì)4株革蘭氏陽性菌和5株革蘭氏陰性菌的的最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果羅紅霉素注射液對(duì)豬丹毒桿菌、豬鏈球菌、李氏單核胞漿菌、金黃色葡萄球菌、豬巴氏桿菌、禽巴氏桿菌、豬大腸桿菌、禽大腸桿菌、禽沙門氏菌的MIC分別為0.195、0.025、0.098、0.098、12.500、12.500、50.000、25.000、100.000ug/mL，表明羅紅霉素注射液仍保持了羅紅霉素的體外抑菌活性，其對(duì)革蘭氏陽性

5、菌和部分革蘭氏陰性菌有明顯的抑菌作用。 再者，為了考察羅紅霉素注射液肌內(nèi)注射給藥后，山羊血藥濃度隨時(shí)間變化趨勢(shì)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并與口服羅紅霉素分散片進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)羅紅霉素注射液藥動(dòng)學(xué)特性及相對(duì)生物利用度，選取山羊6只，隨機(jī)交叉肌內(nèi)注射羅紅霉素注射液和口服羅紅霉素分散片300mg，利用HPLC-UV檢測(cè)法測(cè)定血藥濃度，采用藥代動(dòng)力學(xué)視窗分析系統(tǒng)得到房室模型及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并計(jì)算相對(duì)生物利用度。結(jié)果，羅紅霉素注射液和羅紅霉素分散

6、片，Tmax分別為1.789h和2.151h，Cmax分別為11.427mg/L和3.436mg/L，AUC0-48分別為248.737h.mg/L和45.173h.mg/L，V分別為23.997L/Kg和161.692L，CLB分別為1.206L/kg.h和6.641L/kg.h，房室模型分別為一室模型和二室模型，相對(duì)生物利用度為550.64﹪。結(jié)果表明，羅紅霉素注射液的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與羅紅霉素分散片的明顯不同，羅紅霉素注射液具有良好

7、的藥代動(dòng)力學(xué)特性和較高的相對(duì)生物利用度高。 目前，抗生素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論及抗生素后效應(yīng)(PAE)等，已成為評(píng)價(jià)新的抗菌藥物或制劑、設(shè)計(jì)合理給藥方案等的重要參考指標(biāo)。故通過MIC、Cmax、T1/2、V等數(shù)據(jù)計(jì)算出了PK/PD的參數(shù)：Cmax/MIC、T＞MIC，并結(jié)合PAE，擬定出羅紅霉素注射液對(duì)成年山羊金黃色葡萄球菌感染的給藥方案為：每日76mg，1次/天，肌內(nèi)注射。此用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)口服羅紅霉素每日300m