抗癌藥物尼洛替尼(Nilotinib)合成工藝研究.pdf

1、本論文簡(jiǎn)述了慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展，詳細(xì)介紹了BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展及尼洛替尼治療CML的藥理學(xué)機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特征和臨床研究。
　　 本論文設(shè)計(jì)了尼洛替尼的兩條新合成路線，對(duì)這兩條路線的可行性進(jìn)行了探索，開(kāi)發(fā)出一條較合理的合成路線，對(duì)該路線的合成工藝，特別是關(guān)鍵中間體N-（2-甲基-5-苯甲酸甲酯）-4-（3-吡啶）-2-嘧啶胺的合成工藝進(jìn)行了較詳細(xì)的考察。確定了尼洛替尼的適

2、佳合成路線，即3-乙?；拎づcDMF-DMA合成3-二甲胺基-1-吡啶-3-丙烯酮（3），3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯與腈胺、硝酸銨合成3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯硝酸鹽（5），3-溴-5-三氟甲基苯胺與4-甲基咪唑合成3-（4-甲基-1H-咪唑基）-5-三氟甲基苯胺（9），化合物3與5環(huán)合水解得到N-（5-羧基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶）-2-嘧啶胺（7），化合物7與9脫水縮合制得尼洛替尼，總收率為24.3％。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)

3、紅外、核磁共振氫譜、質(zhì)譜等確證。該路線具有成本較低，收率較高，操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。
　　 本論文的改進(jìn)與創(chuàng)新之處在于：
　　 1.本文開(kāi)發(fā)的尼洛替尼合成新工藝綜合了文獻(xiàn)報(bào)道合成路線的優(yōu)點(diǎn)，避免了缺點(diǎn)，使得合成所用原料、催化劑更易得，反應(yīng)條件、操作更優(yōu)化。
　　 2.中間體3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯硝酸鹽的合成工藝優(yōu)化中，將成鹽類型由鹽酸鹽改為硝酸鹽，使得反應(yīng)后處理簡(jiǎn)便，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)利于表征。
　　 3.中間體N