動物疾病模型緒論

1、人類疾病動物模型制備及應(yīng)用,一、 人類疾病動模型評價(jià)及分類,人類疾病動物模型 Animal models of human diseases 醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物實(shí)驗(yàn)對象和相關(guān)材料。,（一）應(yīng)用動物模型的意義 1.避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害 動物可以作為人類的替難者，可在人為設(shè)計(jì)的特定實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究。 使用動物模型除了能克服在人類研究中經(jīng)常遇到的倫理和社會道德

2、限制外，還能采用某些不能應(yīng)用于人類研究的方法和途徑，甚至為了實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰€可以損傷動物組織、器官以至處死。2.應(yīng)用動物模型可研究平時(shí)不易見到的疾病 平時(shí)臨床很難見到放射病、毒氣中毒、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求能復(fù)制該疾病的動物模型，供研究使用。,3.可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾病動物模型 有些疾病如免疫性、代謝性、內(nèi)分泌和血液等疾病在臨床上發(fā)病率低，人們通過不同方法復(fù)制這些疾病的動物模型從事研究工作。

3、 有些疾病如腫瘤、慢性氣管炎、動脈粥樣硬化、遺傳病、肺心病、類風(fēng)濕等疾病發(fā)生發(fā)展速度緩慢，潛伏期長，病程也長，短的幾年，長的十幾年甚至幾十年，應(yīng)用動物模型來研究就克服了以上不足。,4.克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性 臨床上許多疾病是十分復(fù)雜的,病人并非患有一種疾病，有的幾種疾病同時(shí)并存，即使某單一疾病，由于病人的年齡、性別、體質(zhì)、遺傳以及社會因素對其疾病發(fā)生發(fā)展都會有影響，產(chǎn)生不同的效果。 用動物復(fù)制的疾病模

4、型，可以選擇相同品種、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)以及在相同的環(huán)境因素內(nèi)進(jìn)行觀察研究，這樣對該疾病及其發(fā)展過程的研究就可以排除其他影響因素，使得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確，增加了因素的可比性。,5.樣品收集方便，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析 動物模型作為研究人類疾病的“代替品”，便于實(shí)驗(yàn)操作人員按時(shí)采集所需各種樣品，及時(shí)或分批處死動物收集樣本，以便更好地了解疾病過程，完成實(shí)驗(yàn)?zāi)康模@點(diǎn)在臨床是不易辦到的。6.有利于更全面地認(rèn)識疾病的本質(zhì)

5、 有些病原體不僅引起人類發(fā)生疾病，也可引起動物感染，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，通過對人畜共患病的比較，可觀察到同一病原體在不同的機(jī)體引起的損害，更有利于全面地認(rèn)識疾病的本質(zhì)。,（二）復(fù)制人類疾病動物模型的原則,1．相似性 復(fù)制的動物模型應(yīng)盡可能近似人類疾病，最好能找到與人類疾病相同的自發(fā)性疾病。 大鼠自發(fā)性高血壓；小型豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化：自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 2．重復(fù)性

6、 理想的人類疾病動物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，應(yīng)是可標(biāo)準(zhǔn)化的，不能重復(fù)的動物模型是無法進(jìn)行應(yīng)用研究的。 狗做心肌梗死模型，結(jié)扎冠狀動脈的后果差異太大，無法標(biāo)準(zhǔn)化。相反，大小白鼠結(jié)扎冠脈的后果比較穩(wěn)定一致，可以預(yù)測，因而可以標(biāo)準(zhǔn)化。,3．可靠性 復(fù)制的動物模型應(yīng)力求可靠地反映人類疾病，即可特異地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測

7、 (如心電圖、臨床生理、生化指標(biāo)檢驗(yàn)、病理切片等)得以證實(shí)。,例如: 鉛中毒性腎病，選用大鼠復(fù)制動物模型時(shí)，大鼠本身易患進(jìn)行性腎病，容易與鉛中毒所致的腎病相混淆。選用蒙古沙鼠就比選用大鼠可靠性好，因?yàn)槊晒派呈笾挥秀U中毒才會使其出現(xiàn)腎病變。,4．適用性和可控性 設(shè)計(jì)復(fù)制人類疾病動物模型，應(yīng)盡量考慮在今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以便于開展研究工作。 例如: 雌激素能中止大鼠和小鼠

8、的早期妊娠，但不能中止人的妊娠。有些動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，不好控制也不適宜復(fù)制動物模。5．易行性和經(jīng)濟(jì)性 復(fù)制動物模型設(shè)計(jì)，應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則。,（三) 動物模型的分類,1．誘發(fā)性動物模型 Experimental animal model 通過使用物理的、化學(xué)的、生物的和復(fù)合的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類

9、似人類疾病時(shí)的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即為人工誘發(fā)出特定的疾病動物模型。,優(yōu)點(diǎn)：能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，實(shí)驗(yàn)條件易控 制，重復(fù)性好。缺點(diǎn)：與自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在一定差異。,物理因素 ：機(jī)械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù)化學(xué)因素 ：化學(xué)藥致癌、化學(xué)毒物中毒、強(qiáng)酸強(qiáng) 堿燒傷、某種有機(jī)成分的增加或減少 導(dǎo)致營養(yǎng)性疾病等。生物因素 ：細(xì)菌、

10、病毒、寄生蟲、生物毒素等 復(fù)合因素 ：,＊手術(shù)方法--大鼠肺水腫＊羥基乙胺--大鼠急性十二指腸潰瘍＊柯薩奇B族病毒--小鼠、大鼠等心肌炎＊鉤端螺旋體感染豚鼠--肺出血＊細(xì)菌+寒冷--大鼠或豚鼠慢性支氣管炎,2．自發(fā)性動物模型 Spontaneous animal model 指實(shí)驗(yàn)動物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下動物自然發(fā)生、或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動物模型。

11、 優(yōu)點(diǎn)：完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為 的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾 病很相似。 缺點(diǎn)：來源比較困難，種類有限。,自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠,自發(fā)性高血壓大鼠,3．抗疾病型動物模型 Negative animal model 特定的疾病不會在某種動物身上發(fā)生，從而可以用來探討為何這種動物對該疾病有天然的抵抗力的動物模型。 如居于洞庭湖流域的東方田鼠不能感染血吸

12、蟲病，可用于血吸蟲病的發(fā)病機(jī)制和抗病機(jī)制的研究。4．生物醫(yī)學(xué)動物模型 Biomedical animal model 利用健康動物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的基底動脈環(huán)，左右大腦供血相對獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動物模型。,（四）動物模型復(fù)制的影響1. 實(shí)驗(yàn)季節(jié) 不同實(shí)驗(yàn)季節(jié)，動物的機(jī)體反應(yīng)性在某些方面有一定的改變，這種影響在進(jìn)行跨季節(jié)的動物模型實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)

13、引起重視。2. 晝夜不同時(shí)間的影響 實(shí)驗(yàn)動物的體溫、血糖、基礎(chǔ)代謝率、內(nèi)分泌激素的分泌等隨著晝夜的不同發(fā)生節(jié)律性的變化。在復(fù)制動物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)對結(jié)果的影響。,3. 麻醉深度的影響 不同麻醉藥物和不同麻醉劑量有不同的藥理作用。如麻醉過深動物處于深度抑制狀態(tài)，甚至瀕死狀態(tài)。麻醉過淺，在動物身上進(jìn)行手術(shù)，將造成動物強(qiáng)烈的疼痛刺激，引起動物全身特別是呼吸、循環(huán)、消化等功能發(fā)生改變，同樣會影響造

14、模的準(zhǔn)確性。,水合氯醛，氯胺酮——小手術(shù)烏拉坦——一次性實(shí)驗(yàn)戊巴比妥——大手術(shù),4. 手術(shù)技巧的影響 在實(shí)驗(yàn)手術(shù)造模時(shí)，首先要選擇好最佳的手術(shù)路線，以免過大、過繁的手術(shù)給機(jī)體帶來影響。手術(shù)技術(shù)熟練與否也是影響因素，技術(shù)熟練可以減少對動物的刺激、創(chuàng)傷和出血，將提高造模的成功率。5. 實(shí)驗(yàn)給藥的影響 在造模過程中給藥是常規(guī)工作，但對造模也是影響因素，如給藥的途徑、劑量、熟練程度等影響。,6. 對照組對造模的

15、影響 在復(fù)制動物模型時(shí)常常因忽視或錯誤應(yīng)用對照的問題，而造成動物模型的失敗或誤導(dǎo)錯誤結(jié)論，應(yīng)根據(jù)不同要求設(shè)置好對照組。,A手術(shù)+B藥物 聯(lián)合治療：C1，AC2，BA+C2 B+C1 A+BC1+C2C0,7. 環(huán)境因素和營養(yǎng)因素對復(fù)制動物模型的影響 營養(yǎng)因素對復(fù)制動物模型，特別是長期實(shí)驗(yàn)，影響顯著，應(yīng)予以重視。如采用國家標(biāo)準(zhǔn)飼料則問題就會解決。造模過程中應(yīng)注意給水量充分和給予符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的飲水。