242例藥物性肝病臨床分析

1、242例藥物性肝病臨床分析,謝敏 廣州市第八人民醫(yī)院,,近年來隨著臨床用藥種類不斷增多，藥物性肝?。╠rug－induced liver damage）DILD的發(fā)生率也相應(yīng)增加[1,2];由于該病的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查無特異性,易被誤診[3]。為進一步了解該病的病因、臨床特點、治療效果及預(yù)后，提高臨床醫(yī)生對該病的全面認識?，F(xiàn)將我院1999年1月到2004年12月收治的242例確診為DILD的病例進行分析總結(jié)，報告如下。,1 臨床資

2、料,本組242例均為住院病人,占同期急性肝病住院人數(shù)的14.33%(242/1689)。其中1999年1月到2001年12月占61例，2002年1月到2004年12 月181例。男性129例,女性113例。發(fā)病年齡從9歲~88歲,平均年齡49.1歲±12.6歲。,診斷方法：,①有明確的應(yīng)用對肝臟損害的藥物史。 ②有乏力、納差、尿黃及發(fā)熱等表現(xiàn)，有皮 疹、肝大及身目黃染等體征，實驗室檢查顯示肝功能損害（ALT或A

3、ST>80U/L，TB異常）；部分有血嗜酸性粒細胞（Eos）升高。,診斷方法：,③有關(guān)病毒性肝炎的血清標志陰性（也有部分患者原為無癥狀HbsAg攜帶者），在此基礎(chǔ)上發(fā)生DILD）。 ④并除外自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳性肝病及阻塞性黃疸等其他肝病，再結(jié)合病程演變，可以診斷為DILD。,表1 242例藥物性肝病的臨床特點,臨床特點 例數(shù) 百分比（

4、%）癥狀 乏力 207例 85.54 納差，惡心 195例 80.58 嘔吐 149例 61.57 發(fā)熱 55例

5、 22.73 腹瀉 29例 11.98 皮膚瘙癢 27例 11.16體征 身目黃染 164例 67.77 肝腫大 81例

6、 33.47 皮疹（紅色斑丘疹為主）29例 11.98,實驗室檢查,肝功能異常 ALT或AST升高 242例 100.00 GGT或ALP升高 220例 90.91 TB升高 164例

7、 67.77 PAT下降 147例 60.74 血嗜酸性粒細胞升高 69例 28.51 低鉀血癥 49例 20.25 尿蛋白陽性

8、 31例 12.81 血尿素氮升高 13例 5.37 大便潛血陽性 13例 5.37 LDH.及CK升高 9例

9、 3.72 敗血癥 8例 3.31,1.2.1 潛伏期,小于2周28例（11.57%） 2～4周41例（16.94%） 4～8周76例 （31.40%） 8～12周59例（24.38%） 12周～24周26例（10.74%） 大于24周12例（4.96%）,1.2.2 肝功能異常的特點

10、,①ALT最高達3313U/L，AST最高達3446 U/L，242例中ALT >AST占169例(69.83%)；②GGT最高達1878U/L , ALP最高達1363 U/L，GGT與ALP同時升高占181例(74.79%)；③TB異常占164例(67.77%)，75例(30.99%) 大于171umol/L（達深度黃疸）；DB/TB>50%占157例(64.88%)；TB最高達738 umol/L, DB最高達42

11、7 umol/L ；④PTA下降占147例(60.74%)，其中<40%(達重肝標準)59例(24.38%)。其他詳見表2,242例藥物性肝病ALT AST GGT ALP檢測結(jié)果（單位：U/L）,80~120 121~400 >400 （其中>1000） ALT 16( 6.61%) 87(35.95%)

12、139(57.44%) 69(28.51%) AST 33(13.64%) 89(36.78%) 114(47.11%) 42(17.36%) GGT 81(33.47％) 103(42.56%) 36(14.88%) 12(4.96%) ALP 20(8.26%) 159(65.70％

13、) 29(11.98%) 3(1.24%) 注：ALP在80~120 U/L屬正常范圍。,1.2.3病因1：抗結(jié)核類 74（30.58%） 7：其他類 11（4.55％）利福平 異煙肼 乙胺丁醇 抗風(fēng)濕（芬布芬，消炎痛） 3（1.24％）2：抗腫瘤類

14、 52（21.49%） 前列康（康恩貝） 2（0.83％）環(huán)磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管藥（胺碘酮） 1（0.41％）5-氟尿嘧啶 卡鉑 順鉑 抗震顫麻痹 (多巴絲肼) 1（0.41％）3：中藥類 43（

15、17.77%） 抗麻風(fēng)藥物 1（0.41％）治療惡性腫瘤 、子宮肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41％）瘤、皮膚病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41％）減肥等的復(fù)方中藥部分含

16、 麻醉藥物(甲氧氟烷) 1（0.41％）黃藥子及蒼耳子等 8：抗精神病類 10 （4.13％）4：抗甲亢類 14（5.79％） 百憂解（氟西?。^乃靜 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定

17、5：降脂、養(yǎng)顏類 14（5.79％） 9：抗癲癇類 6（2.48％）力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯 卡馬西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸納排毒養(yǎng)顏膠囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病類 4（1.65％）6：性激素類 11(4.55%) 達美康 優(yōu)降

18、糖 降糖靈（苯乙雙胍）口服避孕藥 黃體酮 康力龍 11：抗生素類 3（1.24％） 司坦唑醇） 甲基睪丸酮 氯霉素 羅紅霉素 酮康唑_________________________________________________________________,1.2.4 其他特殊表現(xiàn),①血Eos升高>6

19、%占69例(28.51%)，其中6～10%34例(14.05%)，10～20%23例(9.50%)，20～30%9例(3.72%)，>30%3例(1.24%)。②血中LDH及CK升高占9例；最高LDH達1363 U/L,CK達6078 U/L此病人還合并敗血癥，經(jīng)綜合治療后好轉(zhuǎn)出院。③有8例 病人合并敗血癥，血培養(yǎng)到的細菌有銅綠假單胞菌 、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、嗜水氣單胞菌及肺炎克雷伯桿菌等。,,④242例中有29例行肝

20、臟病理，病理類型表現(xiàn)多樣化；以急性或亞急性病變最常見26例(占89.66%)，包括急性或亞急性肝壞死、肝內(nèi)淤膽及混合型、肝內(nèi)脂肪變性及過敏反應(yīng)等，另有3例提示肝纖維化。⑤有1例自服中草藥治療皮膚濕疹，既往無“肝炎”病史，服用23天后出現(xiàn)乏力、納差及身目黃染、發(fā)熱等停藥。入院后診斷為DILD，并出現(xiàn)肝性腦病、腦水腫、肝腎綜合癥，經(jīng)綜合治療及人工肝支持系統(tǒng)（Artifical Liver Support System）ALSS治療，病情一

21、度好轉(zhuǎn)，但最終死于肝功能衰竭。,,⑥242例中有35例（14.46％）無任何不適，有明確應(yīng)用對肝臟有損害的藥物史，行肝功能檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，其中有13例行肝臟病理檢查顯示肝內(nèi)脂肪變性、急性或亞急性肝壞死等；停用相關(guān)藥物及應(yīng)用保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)。,1.3 治療及轉(zhuǎn)歸,所有病人入院后均停用后有肝損害藥物或改用其他藥物,并應(yīng)用“還原型谷胱甘肽、硫普羅寧及甘草酸二胺等”等護肝退黃解毒藥物，并輔以對癥支持治療；其中有15例因肝損害嚴重出現(xiàn)肝功

22、能衰竭,在以上綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)(血漿置換及血漿吸附等)治療后,其中有9例肝功能逐漸恢復(fù)好轉(zhuǎn)出院,還有4例因肝功能衰竭而死亡；另有2例轉(zhuǎn)中山一院進行肝移植術(shù),追蹤此2例存活。此組242例經(jīng)上述綜合治療后治愈94例（38.84％），好轉(zhuǎn)109例（45.04％），無變化或加重而自動出院或轉(zhuǎn)院21例（8.68％），死亡18例（7.44％）。,2 討論,2.1 發(fā)病率 本組資料顯示DILD近年來有明顯遞增趨勢，后3年（181例

23、）比前3年（61例）增多近3倍；占同期急性肝病的14.33％，與2003年郭慶英[4]報道的9.70％相比有上升趨勢；這表明DILD值得重視。近年來此病發(fā)病率上升的原因可能是①近年來結(jié)核的發(fā)病率有明顯上升趨勢[5]，同時由于環(huán)境污染等因素腫瘤的發(fā)病率也有上升趨勢。②近年來應(yīng)用于臨床的藥物和保健品的種類及數(shù)量亦有明顯增多，達3萬種以上[6]；人們沒病都服藥，本組病例中就有多例是服用“排毒養(yǎng)顏膠囊，美容抗衰老藥，減肥藥及中藥”等藥物出現(xiàn)肝損

24、害。,2 2 病因分析,此組資料顯示DILD涉及藥物時種類多，幾乎包括臨床各科用藥。其中以抗結(jié)核，抗腫瘤及中藥引起的較多，這與近年來前兩者的發(fā)病率升高有關(guān)，而由中藥引起的比例達17.77%，與郭慶英[4]報道的18.69％相近，這與人們常認為中藥無明顯毒副作用，“有病中藥治，無病中藥補”描述了許多老百姓的心理；有的人甚至長期服用中藥。發(fā)病年齡以青壯年組（20歲～40歲）及老年組（＞50歲）多，分別占42.15％及35.54％，結(jié)合此組病

25、例資料分析，這與結(jié)核（第一病因）以青壯年發(fā)病率高及腫瘤（第二病因）以老年人發(fā)病率高相一致。另外DILD的年輕化趨勢可能與現(xiàn)代社會工作節(jié)奏快，競爭壓力過重，不良生活習(xí)慣（飲酒等）及自我保健不夠等因素有關(guān)。,2.3 臨床特征,本組病例的癥狀有乏力、納差、惡心、嘔吐、身目黃染、皮膚搔癢、發(fā)熱及腹瀉等，體征有黃疸、肝腫大及皮疹等，實驗室檢查表現(xiàn)為肝功能異常，與普通病毒性肝炎相比無特異性，如忽略了用藥史，易被誤診為原因不明的病毒性肝炎[7]。,,

26、但實驗室檢查中肝功能除ALT 、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此組病例顯示GGT異常高達90.91％，ALP異常達77.69％，兩者同時異常達74.79％；還有71例（29.34％）經(jīng)治療后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢復(fù)正常但GGT或ALP仍異常。故臨床上肝病病人應(yīng)常規(guī)檢查GGT及ALP并動態(tài)觀察其變化，結(jié)合有無用藥史以排除DILD。此外肝功能異常的特點：大部分ALT 、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多數(shù)

27、呈中度升高。（見表2）。,,本組病例有28.51％時病人血Eos升高，考慮部分藥物引起肝損害是由于過敏反應(yīng)引起，這與部分病人病理顯示有過敏反應(yīng)相吻合。部分病例還出現(xiàn) ①腎功能損害：尿蛋白陽性及血尿素氮升高。②心肌損害：LDH及CK升高。③電解質(zhì)異常。④大便潛血陽性。⑤敗血癥。⑥肝性腦病、腦水腫。,,以上臨床特點表明藥物性肝病診斷上無特異性，可出現(xiàn)多臟器功能損害。部分（29例）行肝臟病理檢查結(jié)果呈多樣性，89.66％為急性或亞急性病變，無

28、特異性，少部分提示有肝纖維化，這與長期服藥有關(guān)（中藥、抗結(jié)核藥、抗精神病藥），另外有14.46％的DILD無任何癥狀及體征出現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)引起注意。,2.4 治療及預(yù)后,本組DILD治愈或好轉(zhuǎn)83.88％, 無好轉(zhuǎn)8.68％，死亡率為7.44％，由于無好轉(zhuǎn)的病人多數(shù)病情嚴重，部分轉(zhuǎn)院，部分自動出院，其中仍有部分死亡，故實際死亡率應(yīng)大于7.44％；死亡率較高，結(jié)合此組病例資料，分析原因①少部分是由于原發(fā)疾病本身（如晚期腫瘤）所致；②大部

29、分是由于發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肝損害較晚，采取治療措施晚，甚至有些病例未及時停用相關(guān)藥物致使肝功能衰竭而無法挽回生命。,,由于該病無特效治療，早期停用可疑藥物是至關(guān)重要的[8]；同時也提醒臨床醫(yī)生在抗結(jié)核及抗腫瘤治療前應(yīng)常規(guī)檢查肝功能，盡量選用對肝臟損害小的藥物，而且在用藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能變化以早期發(fā)現(xiàn)DILD, 以便早期停用可疑藥物及進行相應(yīng)治療；還應(yīng)該加強大眾教育，不要“沒病也服藥”、自行亂用藥或長期服藥。,,另外Ohmori S等[9]報

30、道當藥物性肝病黃疸指數(shù)＞13mg/dl(相當于222umol/L)超過1個月的病例易發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭,同時他指出臨床上一旦發(fā)現(xiàn)此種情況，應(yīng)早期行肝移植術(shù)。近年來我國人工肝技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，結(jié)合本組病例資料，有15例肝功能衰竭行人工肝治療后有9例肝功能恢復(fù)，另有2例行肝移植術(shù)后存活，4例死亡。結(jié)合我國國情及人民經(jīng)濟情況，臨床上出現(xiàn)肝功能衰竭時在綜合治療基礎(chǔ)上，可先行人工肝治療，部分病人可獲得緩解，如病情仍不能控制，則應(yīng)考慮及時行肝移植術(shù)

31、。  早在1993年，丹麥Dossing M等[4]已報道涉及藥物性肝病的藥物種類已超過800多種，DILD占所有藥物不良反應(yīng)的2％～3％。1999年法國Biour M等[5]報道已有超過1000種藥物被認為會引起肝損害。2000年美國有報道DILD占所有肝酶升高的10~30%，占暴發(fā)性肝衰竭的25％，特別是年齡大于50歲。,早在1993年，丹麥Dossing M等[4]已報道涉及藥物性肝病的藥物種類已超過800多種，D

32、ILD占所有藥物不良反應(yīng)的2％～3％。1999年法國Biour M等[5]報道已有超過1000種藥物被認為會引起肝損害。2000年美國有報道DILD占所有肝酶升高的10~30%，占暴發(fā)性肝衰竭的25％，特別是年齡大于50歲。,國內(nèi)2001年姚光弼[6]及2002年陳成偉[7]分別在“肝臟”上發(fā)表題為“重視藥物性肝病的研究”的述評。這表明藥物性肝病值得重視。,,參考文獻1.Lewis JH. Drug-induced liver dis

33、ease. Med Clin North Am，2000,84(5):1275-311.2.王彥敏，谷成明.藥物性肝損害186例臨床分析.醫(yī)師進修雜志，1999，22（3）：45－46.3.廖莉琴.試析中藥所致藥物性肝損害.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，11（1）：60-61.4.Dossing M,Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence,management and

34、 avoidance. Drug Saf,1993,9(6):441-9.,5.Biour M,Jaillon P.Drug-induced hepatic diseases. Pathol Biol(Paris),1999,47(9):928-37.6.姚光弼.重視藥物性肝病的研究.肝臟，2001,6（1）：1.7.陳成偉.重視藥物性肝病的研究.肝臟，2002,7（4）：217.8.郭慶英.藥物性肝損害198例分析.西北藥學(xué)雜