新版gmp新理念培訓

1、首先討論一個觀點,藥品檢驗是不可靠的；,藥品檢驗不可靠,實例一：齊二藥亮菌甲素注射液質(zhì)量事故 事故根源：二甘醇替代了丙二醇。質(zhì)量標準：沒有二甘醇的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：2006年4月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。調(diào)查過程：1、廣東省藥檢所抽樣按照質(zhì)量標準檢測證明藥品符合標準。,藥品檢驗不可靠,2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實驗： 兩廠產(chǎn)品主成分(亮菌甲素)一致

2、； 進行急性毒性預試驗，研究結(jié)果表明， 齊二藥的亮菌甲素注射液毒性比對比的 樣品大；,藥品檢驗不可靠,了解樣品處方中含：主成分(亮菌甲素)、 聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫 脲及枸櫞酸；查找國內(nèi)外文獻，獲悉處 方中的聚乙二醇400有腎毒性報導。,藥品檢驗不可靠,按處方中輔料配比成模擬空白樣品進行

3、急性毒性 預試驗，研究結(jié)果表明，聚乙二醇400有毒性但 并不明顯。 查閱近三年廣東省注射劑新藥注冊檔案資料，結(jié) 果是，申報的251個品種的注射劑中只有4個品種 的輔料用到聚乙二醇400，提示可能與聚乙二醇 400的毒性有關。,藥品檢驗不可靠,網(wǎng)上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內(nèi)外藥品 標準 中均需控制的有關物質(zhì)“二甘醇”是美國在20世紀 初“磺胺

4、事件”的元兇，其病癥與此次不良反應事 件相吻合。 采用氣相色譜法測定樣品中二甘醇含量， 結(jié)果 表明，齊二藥產(chǎn)品含二甘醇，不含丙 二醇；對 比 樣品含丙二醇，不含二甘醇；,藥品檢驗不可靠,采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅 外圖譜特征峰與二甘醇試劑紅外吸收峰相 似。 氣一質(zhì)聯(lián)用法結(jié)果確認出現(xiàn)臨床嚴重不良 反應的齊二藥亮菌甲素注射液中含二甘醇。,藥品檢驗不

5、可靠,實例二：安徽華源 “欣弗”事件事故根源：滅菌工藝未做好驗證；無菌檢驗不可 靠。事故發(fā)現(xiàn)：截至2006年8月5日下午4時，由于使用 安徽華源產(chǎn)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)， 國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到3例死亡病例報 告，81例不良反應報告，涉及9個批號?！靶栏ァ彼?物不良反應事件涉及范圍已由原來的5個省區(qū)擴大 到10個省份。,藥品檢驗不可靠,調(diào)查過程： 克林霉素本身

6、會帶來胃腸道反應、過敏反 應、也可出現(xiàn)肝功能異常、腎功能異常等 不良反應，但是這種不良反應有一定比例。 全國現(xiàn)在有近百人出現(xiàn)了同樣的問題，很 可能就是藥品的質(zhì)量出了問題。,藥品檢驗不可靠,未按照批準的工藝生產(chǎn)，出在滅菌過程中。滅菌工藝未嚴格做好驗證，過程中熱分布 不均勻，因為公司在使用新的消毒柜時， 消毒時間縮短了1分鐘。,藥品檢驗不可靠,為什么在產(chǎn)品檢測時未發(fā)現(xiàn)？------暴漏了無

7、菌檢測方法及取樣的局限性。,藥品檢驗不可靠,USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗目的：不合格的可能性%試驗批量60000支試驗方法：美國藥典測試方法,藥品檢驗不可靠,無菌的定義理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物實際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無法對整批產(chǎn)品進行100%檢驗無菌檢驗的結(jié)果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗用培養(yǎng)基有其局限性只進行細菌和真菌的檢驗對實驗結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條

8、件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài),藥品檢驗不可靠,實例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件事故根源：違規(guī)生產(chǎn)、管理混亂、生產(chǎn)流程混亂、未進行有效清場。質(zhì)量標準：沒有硫酸長春新堿的檢測項目。事故發(fā)現(xiàn)：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報顯示，2007年7月到9月，上海華聯(lián)制藥廠出產(chǎn)的多個批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計130多位患者，受到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。,藥品檢驗不可靠,調(diào)查結(jié)

9、果：生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將 硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤 及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了 多個批次的藥品被污染 。上海華聯(lián)制藥廠的有關負責人“有組織地隱 瞞了違規(guī)生產(chǎn)的事實”,藥品檢驗不可靠,實例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍根 根據(jù)國家藥典檢測，在板藍根的成分檢測中只有檢測氨基酸一項，而且只定性不定量。因為板藍根中本身就自帶亮基酸和精基酸，只要成分檢測中檢測到氨基酸，就等于合格。

10、然而，很多生物都自身帶有氨基酸，包括蘋果皮在內(nèi)。也就是說，如果用蘋果皮假冒板藍根作為原材料生產(chǎn)“板藍根顆?！保瑯幽茼樌ㄟ^檢測，成為“合格”的假藥。,,,藥品檢驗不可靠,案例提示 ：質(zhì)量標準僅僅是一個“窗戶”，基于質(zhì)量標準檢驗項目的局限性、取樣方法及數(shù)量的局限性、檢驗方法的局限性，質(zhì)量標準一定不能完全反映產(chǎn)品質(zhì)量的全部；產(chǎn)品的真實質(zhì)量不會因檢驗結(jié)果而發(fā)生改變；藥品生產(chǎn)設計的合理性及生產(chǎn)過程的有效控制更 重要。,藥品

11、檢驗不可靠,質(zhì)量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗不可靠,質(zhì)量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗不可靠,質(zhì)量標準局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗不可靠,《中國藥典》2010年版凡例 總則 六：正文所設各項規(guī)定是針對符合GMP的產(chǎn)品而言，任何違反GMP或未經(jīng)批準添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質(zhì)，亦不能認為其符合規(guī)定。產(chǎn)品質(zhì)量不得僅僅靠最終檢測結(jié)果來判定其是否合格。,藥品檢驗不可

12、靠,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）質(zhì)量授權人職責第二條：質(zhì)量授權人承擔產(chǎn)品放行的職責，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標準；,以上事件還給了我們什么樣的啟示？,藥品生產(chǎn)的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒獙? 藥品生產(chǎn)風險控制技術是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設施、設備生產(chǎn)過程控制QC檢驗,什么是GMP？,藥品生產(chǎn)質(zhì)量

13、管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。,GMP修訂的背景,藥品監(jiān)督管理的嚴峻形勢國內(nèi)制藥工業(yè)技術的發(fā)展需要藥品生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展的需求國際經(jīng)濟一體化與技術壁壘,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,實施GMP僅停留在表面上企業(yè)領導不重視GMP工作，把認證當作一種形式，通過認

14、證之后萬事大吉。GMP認證時制定的文件、制度形同虛設，認證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。重認證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,培訓工作不能深入開展不重視培訓工作，企業(yè)人員素質(zhì)得不到提高。每年培訓計劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時培訓。工藝改進、設備更新不能進行有效培訓。新員工及員工崗位調(diào)整后不進

15、行培訓。崗位專業(yè)知識不能進行深入培訓。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,廠房設計缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內(nèi)物流搬運缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產(chǎn)區(qū)域分離設置；庫房／公用系統(tǒng)分散設置；生產(chǎn)區(qū)輔助區(qū)域的設置缺乏與工藝生產(chǎn)的配套；單一生產(chǎn)線布置成為目前工廠設計的主流與趨勢。。。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,廠房、設施不能有效維護建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復。設備不按規(guī)定清潔、

16、保養(yǎng)，損壞不進行維修。設備銹腐、防溫層脫落不進行處理，管道、閥門泄露不及時修復。高效過濾器、回風口損壞、堵塞不及時更換。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,水處理設備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。 管道設計不合理，盲端過長，易滋生微生物。 純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。 注射水不在使用點降溫，低于70℃循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行定期清潔、消毒。

17、不按規(guī)定對水系統(tǒng)進行監(jiān)測,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲面積小。 物料不按品種、批號分別存放。 物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標識不明確。中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標識。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?，沒有進行嚴格管理。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,不進行有效再驗證不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。 缺少開展再驗證的儀

18、器和設備。不可滅菌的無菌產(chǎn)品不進行培養(yǎng)基模擬驗證。再驗證方案與前驗證方案雷同。編造再驗證報告和數(shù)據(jù)。 再驗證流于形式，對生產(chǎn)管理缺乏指導意義。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實際狀況，盲目照搬別人模式。 文件不進行培訓，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。 相關文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。文件修改不履行審批程序，隨意修改。文

19、件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,批生產(chǎn)記錄不完整有的產(chǎn)品、批次無批生產(chǎn)記錄。沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。物料平衡計算不規(guī)范。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)現(xiàn)場管理存在的問題不按規(guī)定進行清場，生產(chǎn)結(jié)束后

20、，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。生產(chǎn)現(xiàn)場管理混亂換品種，批號不按規(guī)程對設備、容器具進行清潔。同一房間進行兩個批號的產(chǎn)品生產(chǎn)。同時進行不同批號產(chǎn)品包裝時，沒有有效的隔離措施。崗位、中間站存放的物料沒有標識。 物料不脫外包裝直接進入潔凈區(qū)。不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標識,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標準。不按規(guī)定劃分批號，批產(chǎn)量與設備容量不相符。中藥材不按規(guī)

21、范炮制，購進中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設備更新、工藝改進包材變更及采用新的滅菌方法不進行驗證。生產(chǎn)過程靠經(jīng)驗控制，隨意性強。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)過程的偏差不進行分析對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報告的程序出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調(diào)查處理偏差問題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生生產(chǎn)過程偏離

22、了工藝參數(shù)的要求`物料平衡超出了平衡限度生產(chǎn)環(huán)境條件發(fā)生了變化生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況生產(chǎn)設備出現(xiàn)了故障中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設計不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對壓差。設備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理

23、工作遇到的問題？,質(zhì)量管理部門不能嚴格履行職責對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。不履行審核成品放行職責，達不到內(nèi)控標準的產(chǎn)品出廠放行。檢驗工作不細致，不按規(guī)定進行檢驗。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,實驗室沒有進行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原

24、料藥留樣包裝與原包裝不一致。報告日期不符合檢驗周期要求。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,檢驗報告不規(guī)范不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。檢驗結(jié)果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。檢驗結(jié)論應符合法定標準，內(nèi)控標準為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報告日期不符合檢驗周期要求。檢驗報告格式不規(guī)范。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,自檢工作不認真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的

25、問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,人員潔凈生產(chǎn)管理缺失體檢項目不全，沒有體檢表。進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記。,國外制藥企業(yè)都在做什么？,國外制藥工業(yè)運行控制重點：發(fā)展強有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時間控制產(chǎn)品的成本庫存管理為什么

26、?效率、質(zhì)量與競爭力生產(chǎn)過程的法規(guī)監(jiān)管,21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境,缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品利潤降低/ 競爭激烈/ 低成本／低能耗關注效率高，有效的組織過程精益生產(chǎn)在質(zhì)量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產(chǎn)品是安全和有效的但是質(zhì)量成本很高常常事后反應，而不是將質(zhì)量進行設計/預防,現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點,原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產(chǎn)方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復雜性、綜合

27、性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格；生產(chǎn)管理法制化。,質(zhì)量的進步,質(zhì)量控制：檢查/檢驗 重點是產(chǎn)品檢驗 質(zhì)量保證：預防 重點是質(zhì)量質(zhì)量保證體系的建立 質(zhì)量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行 重點是質(zhì)量體系的建立 質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理 重點是質(zhì)量文化的形成,實施GMP的目的,本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求

28、，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。 保證產(chǎn)品質(zhì)量。,GMP修訂的過程,2009年5月調(diào)研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿,GMP修訂的指導思想,邵明立局長: 1、把建立最嚴格的質(zhì)量安全標準和法規(guī)制度，作為

29、深化食品藥品安全整治的基礎性、戰(zhàn)略性工程。 2、力求貫徹科學監(jiān)管理念。 3、注意把握 在科學性上反映當代的藥品生產(chǎn)科學技術水平和監(jiān)管經(jīng)驗 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依 在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控 在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密 在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益,GMP修訂的原則,原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴謹，原則二：責權分明，原則三：概念定義清晰，原則四：

30、語言平實易懂，原則五：注重科學性，原則六：強調(diào)指導性。,無菌藥品GMP管理的基本原則,為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產(chǎn)應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。,無菌藥品生產(chǎn)管理的要點,生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都

31、必須采取預防措施，以盡可能降低污染,小組討論,有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的熱原或細菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會對產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？,新版GMP的主要特點,強調(diào)了指導性、可操作性和可檢查性 ；強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個關鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎驗證要求貫穿各個章節(jié)強調(diào)風險控制是各個關鍵環(huán)節(jié)的控制目標各章節(jié)的原則制定,新版藥品

32、GMP修訂的主要特點,新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進經(jīng)驗，結(jié)合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學性，強調(diào)指導性和可操作性，達到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第一，強化了管理方面的要求。一是提高了對人員的要求?！皺C構(gòu)與人員”一章明確將企業(yè)負責人、質(zhì)量受權人、生

33、產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關鍵人員，并從學歷、技術職稱、工作經(jīng)驗等方面提高了對關鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人的學歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關管理經(jīng)驗并明確了關鍵人員的職責。 二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理體系是為實現(xiàn)質(zhì)量管理目標、有效開展質(zhì)量管理活動而建立的，是由組織機構(gòu)、職責、程序、活動和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則

34、”中增加了對企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三是細化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復制以及發(fā)放提出了具體要求。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第二，提高了部分硬件要求。一是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標準

35、方面與WHO標準（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標準，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細的規(guī)定。備注：配合新版GMP的實施，國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局于2010年9月下發(fā)

36、了 新的潔凈區(qū)環(huán)境測試方法，包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于2011年2月1日正式實施。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第二，提高了部分硬件要求。二是增加了對設備設施的要求。對廠房設施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設計和布局的要求，對設備的設計和安裝、維護和維修、使用、清潔及狀態(tài)標識、校準等幾個方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設計廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應當考慮廠房布局的合理性和設備設施的匹配性。

37、,新版藥品GMP修訂的主要特點,第三，圍繞質(zhì)量風險管理增設了一系列新制度。質(zhì)量風險管理是美國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風險管理的概念，并相應增加了一系列新制度。這些制度分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應的制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生

38、。 如：供應商的審計和批準、變更控制、偏差管理、超標（OOS）調(diào)查、糾正和預防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。,新版藥品GMP修訂的主要特點,第四，強調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版藥品GMP在多個章節(jié)中都強調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，按注冊批準的質(zhì)量標準和檢驗方法進行檢驗，采用

39、注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標準，其來源也必須與注冊批準一致，只有符合注冊批準各項要求的藥品才可放行銷售等。,新版藥品GMP修訂的主要特點,另外，新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應當召回存在安全隱患的已上市藥品，同時細化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負責執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程等。,質(zhì)量管理新理念,質(zhì)量管理體系質(zhì)量責任明確具體企業(yè)負責人

40、生產(chǎn)管理負責人質(zhì)量管理負責人質(zhì)量受權人質(zhì)量管理的要求全面、細致與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終,質(zhì)量管理新理念,質(zhì)量風險管理定義：在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品質(zhì)量風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質(zhì)量風險管理的原則應根據(jù)科學知識對質(zhì)量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯(lián)質(zhì)量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應質(zhì)量風險管理適用的范圍

41、可應用于藥品質(zhì)量的不同領域： 原料藥、制劑、生物制品、生物技術產(chǎn)品涉及整個生命周期：研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、現(xiàn)場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）“風險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICH Q9） 質(zhì)量風險=可能性×嚴重性,質(zhì)量管理新理念,持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其生產(chǎn)商產(chǎn)品處方和工藝生產(chǎn)設備操作規(guī)程檢驗方法確定是否

42、持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結(jié)果的處理目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量,質(zhì)量管理新理念,偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認和驗證方案穩(wěn)定性考察計劃等常見方法根據(jù)質(zhì)量風險分類管理：輕微偏差、重大偏差進行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預防措施,質(zhì)量管理新理念,偏差處理的流程,質(zhì)量管理新理念,持續(xù)改進

43、自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析糾正措施和預防措施第二百五十二條 企業(yè)應建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應能增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。,與無菌藥品相關的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產(chǎn)操作

44、培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法,與無菌藥品相關的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則附錄第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。附錄第七條 應當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設備

45、等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。,與無菌藥品相關的新要求,潔凈度級別的標準,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指

46、導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,各級別空氣懸浮粒子的標準,潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準,非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例（藥品GMP2010版）,無菌藥品的廠房、設備設計,最終

47、目標是批次中的每個產(chǎn)品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險，用于無菌生產(chǎn)設備的設計應限制人員對無菌過程干預的次數(shù)和復雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開（操作）環(huán)境上述方法結(jié)合使用無菌藥品各項生產(chǎn)操作所對應的環(huán)境潔凈度等級應產(chǎn)品特性、工藝和設備綜合考慮后合理選擇,關鍵操作區(qū)氣流方向示例,操作者不能進入Grade”A”區(qū)域,生產(chǎn)用隔離器,環(huán)境監(jiān)測

48、,考慮以下方面潔凈度級別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果風險評估合理確定取樣點的位置污染風險分析每個位置與工藝的關系對人流和物流有良好理解強調(diào)產(chǎn)品存在風險的區(qū)域,修訂GMP的意義及影響,修訂我國藥品GMP，一方面有利于促進企業(yè)優(yōu)勝劣汰、兼并重組、做大作強，進一步調(diào)整企業(yè)布局，凈化醫(yī)藥市場，防止惡性競爭，同時也是保障人民用藥安全有效的需要；另一方面也有利于與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產(chǎn)獲得國際認可、藥品進入國

49、際主流市場步伐。,新版GMP強制性時限,自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間均應符合新版藥品GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應在2013年12月31日前達到新版藥品GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應在2015年12月31日前達到新版藥品GMP要求。未達到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。,小結(jié)：實施GMP應基于科學和風險,