新版gmp之醫(yī)用氧-

1、藥 品 GMP 附 錄醫(yī) 用 氧,CFDA食品藥品審核查驗(yàn)中心陳慧萍,1,藥品GMP附錄—醫(yī)用氧,修訂過程修訂重點(diǎn),2,起草背景,2011年03月01日起：2010版藥品GMP實(shí)施2015年12月31日止：所以藥品生產(chǎn)企業(yè)《醫(yī)用氧補(bǔ)充規(guī)定》2003年1月30日印發(fā)起草依據(jù)：98版,3,起草過程,2012年6月，委托福建省局成立起草小組，制定起草方案摸底：《醫(yī)用氧生產(chǎn)狀況問卷》全國范圍共261份，其中企業(yè)231份,4

2、,起草過程,研討、調(diào)研：福建、廣東、上海藥品監(jiān)督管理人員醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)草擬初稿,5,起草依據(jù),《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）《醫(yī)用氧補(bǔ)充規(guī)定》（1998版附錄）氧氣站設(shè)計(jì)規(guī)范、永久氣體氣瓶充裝規(guī)定等國家相關(guān)規(guī)定參考PIC/S現(xiàn)行附錄、亞州氣體協(xié)會醫(yī)用氣體指南,6,起草過程,初審部分省藥監(jiān)局醫(yī)用氧生產(chǎn)監(jiān)管人員部分醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)2012年底，形成正式“征求意見稿”2013年1月，國家局網(wǎng)站發(fā)布“征求意見稿”

3、共征求意見和建議150多條,7,起草過程,起草小組研究、討論、修訂上報(bào)總局審核查驗(yàn)中心2014年2月，召開定稿會，上報(bào)國家局2014年6月27日國家食藥監(jiān)總局正式發(fā)布,8,醫(yī)用氧和工業(yè)氧的區(qū)別,含量：醫(yī)用氧99.5%，工業(yè)氧99.2%醫(yī)用氧：目前空分生產(chǎn)的氧氣基本能達(dá)到其要求工業(yè)氧：A.在壓縮充裝過程中，可能有呈酸性或堿性的 滑水帶入鋼瓶，導(dǎo)致鋼瓶內(nèi)壁銹蝕，從而使瓶內(nèi)氣

4、 體帶有異味 B.含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔等對人體有 害的雜質(zhì)。一旦吸入過量，可能會發(fā)生嗆咳、結(jié)痂 等現(xiàn)象，引發(fā)或加重呼吸系統(tǒng)的病癥,9,范圍,定義——空氣經(jīng)低溫分離制備的液態(tài)氧、氣態(tài)氧適用于——醫(yī)用氧工業(yè)化生產(chǎn)過程， 不包括——醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部醫(yī)用氧的處置其它醫(yī)用氣體——工業(yè)生產(chǎn)需參照本附錄執(zhí)行,10

5、,空氣低溫分離法,原料：空氣是一種混合氣體，其中各種氣體的沸點(diǎn)不同,利用其組分沸點(diǎn)不同來分離，獲得氧氣。 組 份： O2 N2 Ar 含量v%： 20.93 78.03 0.932 沸點(diǎn)0c： -182.97 -195.8 -185,11,原則,生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸、銷售 a. 應(yīng)符合國家有關(guān)部門的規(guī)定 b.并取

6、得相關(guān)證件生產(chǎn)過程 a.滿足其質(zhì)量及預(yù)定用途 b.應(yīng)最大限度降低污染、交叉污染、混淆及差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn),12,人員,生產(chǎn)和質(zhì)量（授權(quán)人）管理人員 a.專業(yè)：化工、藥學(xué)、化學(xué)、機(jī)械、工業(yè)工程 b.學(xué)歷：大專以上（或技術(shù)職稱：中級以上） c.生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)：3年以上生產(chǎn)和質(zhì)量經(jīng)驗(yàn)，

7、 其中至少1年以上生產(chǎn)（質(zhì)量）管理經(jīng)驗(yàn),13,人員特殊要求,操作特種設(shè)備的，應(yīng)按國家規(guī)定 持有有效的，并與醫(yī)用氧生產(chǎn)相適應(yīng)的資格證書應(yīng)根據(jù)需要，配備相應(yīng)的工作服和安全防護(hù)用品應(yīng)定期培訓(xùn)，醫(yī)用氧相關(guān)知識,14,廠房與設(shè)備,生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)——應(yīng)有通風(fēng)、照明、防火、 防爆、防雷、防靜電等設(shè)施不同儲存區(qū)域—— 應(yīng)采取有效方法或明顯標(biāo)識區(qū)分

8、 如：地標(biāo)線、隔斷、圍欄和標(biāo)志牌等,15,廠房與設(shè)備,按醫(yī)用氧生產(chǎn)工藝流程 合理布局，專用更衣室充裝生產(chǎn)車間應(yīng)與維修 車間分開,16,充裝車間布局,17,廠房與設(shè)備,生產(chǎn)過程中的氣體壓縮設(shè)備禁止使用 氟塑料材料制活塞密封的壓縮機(jī)和水潤滑壓縮機(jī)用液態(tài)氧氣化充裝氣態(tài)氧 必須使用低溫液氧泵， 加壓氣化后充裝,18,廠房與設(shè)備,容器應(yīng)專用，與其它氣體容器有明顯區(qū)分標(biāo)識

9、如：槽車、儲罐、氣瓶等容器應(yīng)編號管理，有安全效期標(biāo)識充裝應(yīng)使用專用設(shè)備，充裝夾具應(yīng)有防錯(cuò)裝裝置,19,20,空氣,,液氧儲罐,,空分,液氧槽車,杜瓦罐,氣瓶,,,分裝,無縫鋼瓶,21,低溫儲罐（杜瓦罐）,用戶端儲罐,空分塔和液氧儲罐,液氧槽車充裝,22,廠房與設(shè)備,根據(jù)PIC/S附錄及新版GMP的理念，增加了用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的設(shè)備、儀器，應(yīng)經(jīng)定期確認(rèn)和校準(zhǔn)應(yīng)定期維護(hù)和維修應(yīng)做好相應(yīng)記錄,23,文件管理,強(qiáng)調(diào)了批生產(chǎn)記錄的完整

10、性（十四項(xiàng)） （一）批生產(chǎn)指令； （二）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號； （三）充裝操作的日期和時(shí)間； （四）使用的設(shè)備及編號； （五）氣瓶的編號、充裝前氣瓶的檢查； （六）充裝前后氣瓶的數(shù)量和規(guī)格；,24,文件管理,（七）每個(gè)步驟操作人員的簽名， 必要時(shí)，應(yīng)有復(fù)核人員的簽名； （八）相關(guān)生產(chǎn)操作或活動

11、、工藝參數(shù)及控制范圍； （九）必要的中間控制過程，如檢漏等； （十）充裝前醫(yī)用氧的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果； （十一）已充裝氣瓶的檢查確認(rèn)結(jié)果； （十二）包裝標(biāo)簽樣張； （十三）生產(chǎn)過程偏差的描述及處理，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)； （十四）充裝主管人員的確認(rèn)簽名和日期。,25,文件管理,應(yīng)有流程圖描述各個(gè)工藝步驟,26,文件管理,強(qiáng)調(diào)了經(jīng)低溫空分生產(chǎn)醫(yī)用氧的企業(yè)， 應(yīng)有文件明確描述純

12、化過程中—— 氣體純度、其它組分和可能的雜質(zhì)成分關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)有文件規(guī)定 如分離純化過程的溫度控制等,27,文件管理,應(yīng)建立氣瓶的質(zhì)量檔案應(yīng)根據(jù)國家的相關(guān)規(guī)定制定氣瓶報(bào)廢管理制度應(yīng)建立氣瓶報(bào)廢處理記錄,28,生產(chǎn)管理,生產(chǎn)過程所有關(guān)鍵步驟應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證明確了液氧生產(chǎn)應(yīng)遵循的“六”項(xiàng)原則 （一）分離和純化工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并按照工藝要求進(jìn)行日常監(jiān)控。對于消

13、耗性部件（如純化過濾器的濾芯）的維護(hù)和更換，應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證和監(jiān)控的結(jié)果定期進(jìn)行。 （二）生產(chǎn)過程應(yīng)有連續(xù)質(zhì)量和雜質(zhì)監(jiān)控措施，并有監(jiān)測記錄。,29,生產(chǎn)管理,（三）用于監(jiān)控工藝過程的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 （四）連續(xù)生產(chǎn)過程批次的劃分應(yīng)有文件規(guī)定，并按批次進(jìn)行取樣檢驗(yàn)。 （五）液氧的充裝和轉(zhuǎn)移操作等步驟應(yīng)有防止污染措施，轉(zhuǎn)移管路應(yīng)配備有止回閥或采取其他等同的措施。 （六）向裝有液氧的液氧貯槽中加入液氧，必須證明液氧的質(zhì)量符合要

14、求。可以在加入前取樣，也可以在混合后取樣。,30,生產(chǎn)管理,明確充裝生產(chǎn)過程應(yīng)符合“九”項(xiàng)規(guī)定 （一）生產(chǎn)批號的劃分應(yīng)以同一連續(xù)生產(chǎn)周期中充裝的醫(yī)用氧為一個(gè)批次。 （二）氣瓶應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定，對回收的氣瓶應(yīng)予確認(rèn)，不得充裝自有氣瓶外的其他氣瓶。 （三）應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程對充裝設(shè)備、管路進(jìn)行清潔及置換，并在使用前進(jìn)行檢查確認(rèn)。 （四）對氣瓶使用前的處理和清洗等影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素進(jìn)行驗(yàn)證，并制定相應(yīng)的操作規(guī)程。

15、 （五）氣瓶充裝前檢查，至少應(yīng)包括8個(gè)步驟（見后頁）,31,生產(chǎn)管理,（六）重復(fù)使用的氣瓶充裝前應(yīng)對瓶體進(jìn)行清洗消毒， 再用置換法或者抽真空法處理至合格，抽真空應(yīng)不小于15kPa?；?qū)γ總€(gè)氣瓶進(jìn)行剩余氣體全檢。 （七）應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒z查確認(rèn)氣瓶已充裝。（八）醫(yī)用氧充裝后，每只氣瓶均需檢漏，檢漏不合格視為不合格品，檢漏過程不得影響醫(yī)用氧產(chǎn)品質(zhì)量。檢漏合格對瓶嘴進(jìn)行密封，氣瓶加戴瓶帽和防震圈，放入待檢區(qū)域。（九）每個(gè)氣瓶

16、都應(yīng)貼有產(chǎn)品標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)注明：品名、企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、有效期、氧氣數(shù)量、壓力、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等。,32,生產(chǎn)管理,氣瓶充裝前檢查，至少應(yīng)包括的8個(gè)步驟 ： 1．氣瓶外表面的顏色標(biāo)記與醫(yī)用氧的規(guī)定標(biāo)記相符。 2．檢查余壓，確認(rèn)氣瓶沒有全空，裝有余壓保留閥的氣瓶余壓應(yīng)為正值。 3．如果氣瓶顯示沒有余壓，應(yīng)對其進(jìn)行檢測以確認(rèn)氣瓶沒有被水或其

17、他污染物質(zhì)污染；被污染的氣瓶應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行清潔。 4．確認(rèn)氣瓶上所有與本批產(chǎn)品無關(guān)的標(biāo)簽已移除。,33,生產(chǎn)管理,5．對每個(gè)閥門和氣瓶進(jìn)行外觀目檢，目測凹痕、弧形燒傷、碎片、油污及其他損害等，并進(jìn)行必要的處理。 6．檢查每個(gè)氣瓶或低溫容器閥門接頭，確保類型適合于醫(yī)用氧的充裝。 7．檢查氣瓶“檢驗(yàn)日期”，以確認(rèn)氣瓶已按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)，并在有效期內(nèi)。

18、 8．確認(rèn)氣瓶的安全附件齊全并符合安全要求。,34,質(zhì)量控制,分裝企業(yè)，應(yīng)向具有資格企業(yè) 購買液態(tài)氧，在分裝前需做全檢為了使用者的安全要求 產(chǎn)品有效期不得超過包裝容器的檢定效期根據(jù)醫(yī)用氧的特殊性，明確了除另有規(guī)定外 產(chǎn)品不需要留樣和持續(xù)穩(wěn)定性考察,35,質(zhì)量管理,醫(yī)用氧產(chǎn)品必須按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行全檢，并符合《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)氧含量（99