理想與現(xiàn)實(shí)ics的碰撞

1、,曾軍制作,1,廣州醫(yī)科大學(xué)廣州第一人民醫(yī)院呼吸科曾 軍,理想吸入糖皮質(zhì)激素和現(xiàn)實(shí),2,,,Tmax（min）,15.5,50.8,,,MRT（h）,4.41,12.78,,,Cmax（µM）,1.08,0.99,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,嚴(yán)重COPD患者ICS在血漿中的PK/PD,MRT 平均滯留時(shí)間,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,血漿激素濃度（nmol/l）,給藥后時(shí)間（h）,嚴(yán)重COPD健康對(duì)照者信必可 320/9舒利迭 500/50,,,ICS血漿平均濃度,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,4,Dalby C, Harrison TW et

3、 al. Respir Research 2009:104,ICS在氣道中滯留時(shí)間比較,5,痰液中布地奈德的總量對(duì)其AUC沒(méi)有影響,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,6,Dalby C, Harrison TW et al. Respir Research 2009:104,氣道阻塞對(duì)氟替卡松的AUC影響大,全身激素應(yīng)用帶來(lái)的副作用,7,食欲亢進(jìn),上腹痛,神經(jīng)精神疾

4、病,失眠,近端肌肉無(wú)力,肌肉痙攣,手震顫,踝部腫脹,皮膚病變,脂肪代謝障礙,月經(jīng)不調(diào),Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007: 142,8,吸入糖皮質(zhì)激素的益處？,有效抑制炎癥過(guò)程,改善肺功能和減少癥狀,減少和預(yù)防慢性炎癥氣道疾病的急性發(fā)作,減少住院次數(shù),降低哮喘的死亡率,治療哮喘最有效的藥物，是首選治療,糖皮質(zhì)激素作用于細(xì)胞的部位,9,,,,,,,,,,,快速反應(yīng)（非基因）

5、,,,RE,LBD,,DBD,,Z,Z,LBD,,DBD,,Z,Z,,,細(xì)胞外,細(xì)胞漿,細(xì)胞核,Hsp90,,cGR,DNA,mRNA,NF-KbAP-1,,X,,,,,,,延遲反應(yīng)（基因）,蛋白合成,mGR,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,糖皮質(zhì)激素,兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,占10-25%,占75-90%,解離常數(shù)239nM,解離常數(shù)

6、19.5nM,非經(jīng)典途徑快速起效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,占75-90%,解離常數(shù)19.5nM,非經(jīng)典途徑快速起效,,,,,,,,,,,,,,高濃度GS分子嵌入細(xì)胞膜,細(xì)胞膜理化作用,干擾陽(yáng)離子循環(huán),ATP↓,炎癥反應(yīng)↓,細(xì)胞膜離子通道,Ca2+通道↓K+通道↑,ATP轉(zhuǎn)化↓,神經(jīng)元放電↓細(xì)胞活性↓,非基因血管效應(yīng),氣道血流性↓,神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白↓,去甲腎上腺素↑,控制氣道炎癥，快速起效,GS與細(xì)胞膜特殊位

7、點(diǎn)結(jié)合,GS與細(xì)胞膜受體結(jié)合,,,吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘氣道血管效應(yīng)影響,12,,高灌注↓,高灌注↓,高通透性↓水腫↓,白細(xì)胞募集↓,↓血管形成,,<1min,<1h,數(shù)天,數(shù)周,數(shù)月,非基因效應(yīng),基因效應(yīng),Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道血管收縮快速效應(yīng),13,交感神經(jīng)元細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,神經(jīng)元再攝取,去甲腎上腺素,α1

8、受體,EMT神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體,吸入糖皮質(zhì)激素,5min內(nèi)快速抑制,Horvath G et al.Eur Respir J 2006:172,14,目前應(yīng)用的吸入糖皮質(zhì)激素存在的問(wèn)題？,不能對(duì)氣道所有炎癥均有效,對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗,95%是獲得性抵抗,最常見(jiàn)是GR-β表達(dá)↑,T細(xì)胞活性↑；氣道IL-2/4表達(dá)↑；,AP-1轉(zhuǎn)錄活性↑；受體DNA與配體結(jié)合力↓,激素治療不能↓ Eos或↓IL-2/4/5產(chǎn)生,Zitt MJ . Alle

9、rgy and Asthma Proc.2005:173,15,理想吸入糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn),對(duì)療效影響 — 肺沉積率高 — 糖皮質(zhì)激素受體親和力高 — 肺滯留高 — 在肺內(nèi)轉(zhuǎn)為活性代謝物 — 單體,對(duì)安全性和耐受性的影響 — 口咽部暴露少 — 經(jīng)口生物利用度低 — 蛋白結(jié)合高 — 在受體其他部位代謝（肝臟） — 快速和廣泛清除,ICS的PK/P

10、D與療效和安全性,16,生物利用度（口服和肺）,吸入顆粒大小,受體的親和力,蛋白結(jié)合率,清除率,半衰期,前體藥物結(jié)構(gòu),親脂性,脂肪結(jié)合,Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37,,,,,,,,,,,ICSPK/PD,,17,口和咽部,口服生物利用度,胃腸道,全身生物利用度,清除,肺的生物利用度,全身循環(huán),全身副作用,肝,顆粒大小受體親和力前體藥物結(jié)構(gòu)脂肪結(jié)合親脂性生物

11、利用度,ICS的PK/PD,Rohatagi S et al . J Clin Pharmacol. 2004:37,,,,,18,Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998,吸入激素在在氣道粘液的溶解時(shí)間,19,FDA批準(zhǔn)可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素,Szefler SJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:83–90,,,與脂肪酸可

12、逆地共價(jià)結(jié)合 --高親脂性和氣道選擇性,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,,,,,,,,=,,,,,,,對(duì)受體的高親合力,,Hochhaus G 1997. Miller-Larsson A 1998. Bratts et al. 2003,吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求,D環(huán)21位,布地奈德的分子結(jié)構(gòu)圖,21,吸入糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)要求,丙酸氟替卡松分子結(jié)構(gòu)圖,22,,糖皮質(zhì)激素受體親和力,益處,抗炎高效,,問(wèn)題,

13、全身副作用,高的受體親和力,23,FP,17-BMP,BUD,BDP,CIC,des-CIC,DEX,B,受體相對(duì)親和力（相對(duì)DEX地米）,Zitt MJ. Allergy Asthma Proc. 2005:173,布地奈德對(duì)人體肺組織上的糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力,Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434,,布地奈德與人體肺組織上糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合速度快,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,,,,,,曲安奈德,甲強(qiáng)龍,時(shí)間 (分),布地奈德,與糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合（nmol/L）,氟替卡松,Johnson M et al. J Allergy Clin Immunol.1998:S434,吸入糖皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合率,2

15、6,CIC,MF,FP,BUD,BDP,TA,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,理想的ICS與清除,27,理想的ICS進(jìn)入全身時(shí)需要快速清除,快速清除可減少全身副作用,快速清除可改變治療指數(shù)（局部/全身）,理想ICS可經(jīng)肝內(nèi)和肝外清除,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,理想的ICS與清除,28,Winkler J et al.

16、 Proc Am Thorac Soc 2004:356,,布地奈德,84L/h,,氟替卡松,66-90L/h,,氟尼縮松,57L/h,,曲氨奈德,37L/h,布地奈德有適當(dāng)?shù)乃苄?Pedersen S et al. Allergy.1997,布地奈德有適當(dāng)?shù)乃苄?,,,,,,,,吸收,,代謝,,,,全身吸收,,,,,,,,,,,,,,,粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn),,沉積,,溶解,,,,,,,,與脂肪酸結(jié)合,,,,,,,,,,,與受體相互作用,吸

17、入后在氣道中的轉(zhuǎn)運(yùn):,Edsbäcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006:523-36,布地奈德自身具有高親脂性,相對(duì)親脂性,體內(nèi)分布體積,潑尼松龍,地塞米松,氫化可的松,氟尼縮松,曲安西龍,布地奈德,氟替卡松,,,,,,,,2.0,5.0,100,300,1000,30,,,,,,,2.5,3.0,3.5,4.5,4.0,,,,,,,,Barnes PG et al.Am

18、 J Respir Crit Care Med 1998: S1–S53,吸入糖皮質(zhì)激素的水溶性和親脂性,32,Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. Abstract,33,ICS,分布容積（L）,氟替卡松,318-859,BDP,20,布地奈德,183-301,TA,103,氟尼索松,96,ICS與分布容積,親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)

19、合越多,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,34,ICS,t1/2（h）,氟替卡松,7-8,BDP,0.5,布地奈德,2.8,TA,2.0,氟尼索松,1.3,ICS與清除半衰期,親脂性越好的ICS，其分布容積越大，在組織中結(jié)合越多，半衰期越長(zhǎng)。,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,35,ICS,F口服（%）,氟替卡松,1,BDP

20、,15-20,布地奈德,11,TA,23,氟尼索松,20,ICS與口服生物利用度,Winkler J et al. Proc Am Thorac Soc 2004:356,布地奈德在人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長(zhǎng),鼻腔黏膜活檢分析物 (pmol/g),,,,,,,,,,,1,10,100,1000,10000,2,6,24,時(shí)間 (小時(shí)),布地奈德,丙酸氟替卡松,P<0.001,,,,,,,Petersen H, et al.Br J

21、Clin Pharmacol. 2001:159-163.,布地奈德特殊的分子結(jié)構(gòu)奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ),,Tunek et al. Drug Metab Dispos. 1997:1311,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,,,,,,,,=,,,,,C,（CH2）nCH3,,,O,微粒體ATP輔酶A,布地奈德活性體,布地奈德-C-21脂肪酸酯體無(wú)活性體,酯化5min,水解,布地奈德獨(dú)特的酯化作用產(chǎn)生的高親脂性-

22、延長(zhǎng)藥物在氣道停留時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈

23、德,布地奈德,細(xì)胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德復(fù)合物無(wú)活性,糖皮質(zhì)激素受體,,細(xì)胞膜,長(zhǎng)鏈脂肪酸,半衰期延長(zhǎng)達(dá)18h,Brattsand R et al. Clin Ther. 2003:C28-41,布地奈德在氣道中滯留時(shí)間更長(zhǎng),39,,,,,,,,,,,,,,10,1,10-1,25.1%,7.1%,5.0%,20min,2小時(shí),6小時(shí),布地奈德,氟替卡松,倍氯米松,平均組織放射活性Pmol/g/nmol,Miller-L

24、arsson et al. Drug Metab Dispos.1998:623,布地奈德在氣道粘膜滯留時(shí)間長(zhǎng),大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較,,,,,Miller-Larsson, A. et al. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:A466.,,,,,,0 1 2 3 4 5 6 7

25、 8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,占原始水平的％,灌流后時(shí)間(小時(shí)),BUD,FP,BDP,氫考,41,,,,,,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,布地奈德,BUD+CD酯化抑制劑,MF,FP,時(shí)間（min）,氣道滯留的%,Kristina Lexmuller et al. Drug Metabolism and Dispos

26、ition .2007,布地奈德的酯化延長(zhǎng)其在氣道的停留時(shí)間,布地奈德全身脂肪組織中無(wú)蓄積,,,,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿脂肪組織,,,布地奈德1mg, bid. 反復(fù)用藥后血漿與組織內(nèi)藥量變化,首劑后時(shí)間(小時(shí)),藥物量(ug),血漿和脂肪都沒(méi)有蓄積,K&#

27、228;llén A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003:239-56.,一天一次吸入布地奈德的PK 模式,43,,,,,,,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,72,84,96,72,84,96,時(shí)間（小時(shí)）,肺%,全身%,= 酯化的布地奈德= 非酯化布地奈德,Edsbäcker S et al. Respir Drug Deli

28、very. 1998:71,布地奈德在氣道內(nèi)滯留時(shí)間更長(zhǎng)，抗炎更持久,44,,,,,,,,,500,400,300,200,100,0,300,200,100,0,NS,BUD,FP,NS,BUD,FP,LPS注入后6h肺泡灌洗液中α-TNF峰濃度,*,*,*,A MILLER-LARSSON,Am J Respir Crit Care Med. 2000:1455,,注入LPS（100µg）前1h氣管內(nèi)給藥,注入LPS（

29、100µg）前6h氣管內(nèi)給藥,45,Turner DL et al. British Journal of Pharmacology. 2012:515,沙丁胺醇 120µM15min,布地奈德 0.7mM15min,布地奈德 0.33mM沙丁胺醇 120µM15min,*,*,*,布地奈德對(duì)清醒豚鼠氣道保護(hù)作用,sGaw 組胺誘導(dǎo),== 吸入藥物前== 吸入藥物后,46,,,,,,-10,

30、0,-20,-30,-40,-50,-60,*,%sGaw 乙酰甲膽堿誘導(dǎo),Turner DL et al. British Journal of Pharmacology. 2012:515,布地奈德對(duì)清醒豚鼠氣道保護(hù)作用,噻托溴銨（2µM）,噻托溴銨（2µM）+布地奈德,== 第一天== 第二天,單劑量布地奈德3小時(shí)快速改善FEV1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,,布地奈德1600 µg,,,安慰劑,時(shí)間(小時(shí)),,,,,,,,,,,,,P<0.05,FEV1 (%，正常預(yù)測(cè)值),Engel T et al. Allergy. 1991:547,,,,小 結(jié),48,,高,與糖皮質(zhì)激素受體親和力；親脂性；在氣道中的濃度,,長(zhǎng),在氣道滯留的時(shí)間；陽(yáng)離子性支氣管擴(kuò)張劑的滯留時(shí)