臨床科研設計——隨機對照試驗

1、臨床科研設計(3)——隨機對照試驗,季聰華,隨機對照試驗,,隨機對照試驗的基本概念隨機對照試驗的基本原則隨機對照試驗三要素的設計隨機對照試驗的統(tǒng)計分析隨機對照試驗的其它類型,隨機對照試驗的概念,隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是在人群中進行的、前瞻性的、用于評估醫(yī)學干預措施效果的實驗性對照研究。它把研究對象隨機分配到不同的比較組，每組施加不同的干預措施，然后通過適當時間的隨

2、訪觀察，估計比較組間重要臨床結局發(fā)生頻率的差別，以定量估計不同措施的作用或效果的差別。除對照和隨機分組外，隨機對照試驗通常還會采用分組隱匿、安慰劑、盲法、提高依從性和隨訪率、使用維持原隨機分組分析等降低偏倚的措施。隨機對照試驗是目前評估醫(yī)學干預措施效果最嚴謹、最可靠的科學方法。,平行組對照示意圖,,結局－,結局+,試驗組,,對照組,樣本,目標人群,結局+,結局－,隨機對照臨床試驗的基本原理,隨機對照試驗,,隨機對照試驗的基本概念

3、隨機對照試驗的基本原則隨機對照試驗三要素的設計隨機對照試驗的統(tǒng)計分析隨機對照試驗的其它類型,臨床研究不同于動物實驗，它研究的對象是人，人既具有生物性又具有社會性，受試對象的主觀因素會導致試驗結果產(chǎn)生偏倚。試驗中有更多的外來因素難以控制，特別是研究對象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗也有別于臨床治療，臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效，所

4、以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試對象均按同一方案進行治療或處理。,隨機對照試驗的基本原則,倫理性與科學性科學性包括隨機、對照、重復、均衡、盲法等原則。,倫理性臨床試驗應優(yōu)先考慮到人的利益以及相關倫理道德的問題，必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學科學組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免損害。必須得到有關藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委

5、員會的批準，同時得到受試對象或其家屬、監(jiān)護人的知情同意。,科學性,科學性原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機 對照 均衡重復盲法,研究對象,處理因素,效應指標,,,解釋專業(yè)問題,,非處理因素,研究對象,處理因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,處理因素,非處理因素,非處理因素,+,,,對照原則,對照原則,對照即在研究過程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小

6、實驗誤差，提高研究結果的真實性和可靠性。對照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。,1.空白對照即對照組不施加任何處理因素。多用于動物實驗，不宜用于臨床療效研究。2.實驗對照指對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實驗條件。凡實驗因素夾雜重要的非處理因素，對實驗效應產(chǎn)生影響時宜采用此法。,3.安慰劑對照安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性

7、物質(zhì)的制劑。,4.標準對照即采用目前標準的、公認的、通用的方法作對照。在評價某新藥的療效時，為不延誤患者的治療，對于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應用已知的被公認的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標準對照。,5.歷史對照又稱文獻對照、潛在對照或回顧對照。是以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗組。,6.自身對照自身對照是在同一受試對象的不同時間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的對照，對其效果進行觀察和

8、對比分析。自身對照的特點是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實驗條件，因此很適合有些不便于另設對照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。,7.相互對照是一種不另設對照，而是將幾種處理因素互為對照或幾個試驗組相互比較的方法。例如，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結合組治療某病的對照。這種對照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時應用。,8.復合處理對照是在對試驗組與對照組均給予一種基礎處理因素之外，試驗組再加上新處理因素，

9、以觀察新處理因素的效應，屬于實驗對照的范圍。,中醫(yī)臨床研究設計常見的對照形式,研究對象,處理因素,效應指標,,,,,研究對象A,研究對象B,=,隨機、均衡原則,？,非處理因素,隨機原則,是指采用隨機的方式，使每個受試對象均有同等的機會被抽取或分配到實驗組和對照組。,隨機抽樣隨機分組實驗順序隨機,20,隨機分組的作用,1、避免主觀因素的參與2、控制系統(tǒng)的誤差3、對于實驗中意想不到的因素起平衡作用4、隨機化是統(tǒng)計推斷的基礎,,21

10、,隨機分組的原則,醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。每個實驗對象分配到不同處理組的機會相同。,隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結果無效,23,常用的隨機分組方法,簡單隨機法（完

11、全隨機法）區(qū)組隨機法分層隨機法動態(tài)最小隨機法,24,簡單隨機法,又稱完全隨機，是不考慮其他因素情況的最基本的一種隨機方法。通過隨機數(shù)字表、計算機軟件生成等方法產(chǎn)生隨機數(shù)，然后根據(jù)隨機數(shù)的奇偶、秩次大小等，決定分組組別。,25,排序法步驟：編號、取隨機數(shù)、排序、分組,26,區(qū)組隨機法,區(qū)組：將受試對象進行劃分，由若干特征相似的對象組成，如同一段時間入院的患者，體重相近的患者。區(qū)組隨機：每個區(qū)組內(nèi)的受試對象進行隨機分組。區(qū)

12、組的長度：一個區(qū)組中的對象數(shù)目，一般是組數(shù)的倍數(shù)。區(qū)組大小可變：過小---容易預測；過大---中期分析時造成區(qū)組斷裂。,27,區(qū)組隨機法的優(yōu)缺點：,優(yōu)點：保證組間的病例數(shù)相等 ，而且條件相似，縮小了組間差別，實驗效率提高了。,缺點：①每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多； ②如果隨機方法實施不當，則前幾個病例分配后，最后一個病人的分配方法可被泄漏。,28,以三種處理為例：對每個區(qū)組內(nèi)的隨機數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對應ABC組,29,分層隨機法

13、,分層：將總體按某種特征劃分為若干個組別、類型或區(qū)域等次級。分層目的：使某些對結果影響較大的因素在各組分布盡可能相同（均衡）。基本思想：對各層分別制作隨機分配表一般用于各層樣本量比較大分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等。,30,分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難。分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機 。分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安

14、排。,分層隨機法,一段分層區(qū)組隨機的SAS代碼,一段分層區(qū)組隨機的SPSS代碼,input program.Loop #i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file. End input program.execute.compute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.

15、Recode rii (1=1) (2=1) (3=1) (4=1) (5=2) (6=2) (7=2) (8=2) into group. Execute.,33,隨機分配方案的隱藏,有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗，常?？浯笾委熜Ч?0%~41% 。在開放性研究中，應先簽署知情同意、確定參加研究后，再獲知分組方案。,中醫(yī)臨床研究的隨機分組策略,隨機化是保證試驗組和對照組之間非處理因素均衡一致的主要手段。中

16、醫(yī)臨床研究往往會出現(xiàn)同一疾病多種證型的情況，給隨機化分組帶來一定的復雜性。在多證型中醫(yī)臨床研究中，需要考慮病人入組時先分型還是先分組的問題，根據(jù)研究目的和處理因素情況的不同，可有2種隨機化的策略：先分型后分組、先分組后分型。,先分型后分組,其實質(zhì)是同時開展了K個隨機對照試驗，需要的樣本量相對較大。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能觀察到足夠多的病例。②各分型的處理因素（治療措施）差別較大，一般不能用一套統(tǒng)一

17、的診療方案加以概括。,先分組后分型,其實質(zhì)是僅僅進行了1個隨機對照試驗，分型的處理只是疊加了一個證型分布調(diào)查。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布不均衡，有些證型不能觀察到足夠多的病例。②各型的處理因素（治療措施）差別不大，一般能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。,均衡原則,均衡指試驗組與對照組(或相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。均衡的意義在于使非處理因素在組間達到均衡性或可比性，提高結論的真實性。臨床研究的主要非處理因素

18、為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟條件、初始病情等；隨機原則可以部分解決均衡問題，在小樣本情況下還需結合配對、分層、區(qū)組等措施來實現(xiàn)。在貫徹均衡原則的時候，除了做好隨機以外，很重要的一點是對基線資料的收集與評價。,基線,基線是指研究對象在接受處理措施之前的基本情況，包括各組的人口學資料和臨床特征指標?；€資料包括病人一般資料、病史詢問、體格檢查和實驗室檢查數(shù)據(jù)。按照研究性質(zhì)與病種的不同要求，所測定的基線

19、資料數(shù)據(jù)不僅限于具體數(shù)值，也可按不同因素分類后的等級：如病情的輕、中、重，或按經(jīng)濟收入分成的經(jīng)濟等級，或是否暴露于非研究因素的危險因素等級等。,基線均衡性,基線資料的均衡性原則是指除了處理因素不同外，其他對觀察結果有影響的因素應盡量一致。組間基線資料的均衡性目的是保證反應變量觀察結果的組間可比性，以便在相似的基線條件下考察處理因素對觀察結果的真實影響。,基線均衡性的保證措施,（1）制定研究對象的選擇標準（2）制定統(tǒng)一的檢測標準（3）

20、制定統(tǒng)一的基線測量與開始試驗的時間間隔（4）防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象的影響（5）將重要的影響預后的因素進行配對、配伍、分層隨機等處理,基線資料在統(tǒng)計學處理中的作用,（1）基線資料的比較基線資料的組間比較，主要根據(jù)資料的數(shù)據(jù)類型和實驗設計類型（如配對、配伍、獨立），采用相應的統(tǒng)計方法。計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗；計量資料如服從正態(tài)分布，采用t 檢驗和方差分析（方差齊或者轉(zhuǎn)換后方差齊），如不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗；有序等級資料的組

21、間比較采用秩和檢驗。（2）協(xié)方差分析對于效應指標為計量資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用協(xié)方差分析。（3）多維分類資料的卡方檢驗（CMH）對于效應指標為計數(shù)資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用多維分類資料的卡方檢驗（CMH）。,有條件收集效應指標的基線時，一定要收集。沒條件收集基線時（如獲取組織標本），則要有其他的相關資料、作為基線均衡的判斷。若在規(guī)范嚴格的設計下，仍出現(xiàn)基線不均衡，則可

22、以進行協(xié)方差分析，作為補救措施。,基線的臨床研究重要性：評價均衡性、實現(xiàn)均衡性、校正均衡性,重復原則,重復包括足夠的樣本含量和重復試驗(或平行試驗)結果的可重現(xiàn)性兩個方面。重復的主要作用在于控制和估計實驗(試驗)中的隨機誤差，使樣本的統(tǒng)計量更好地代表總體的參數(shù)。,軟件下載地址： http://www.ncss.com/pass.html,樣本量估算軟件,兩樣本均數(shù)比較,【例1】某醫(yī)院欲研究中藥治療某病的臨床療效，以血沉作為療效指標，

23、臨床預試驗該中藥可使病人血沉平均下降3.4 mm/h，標準差為1.2mm/h，西藥可使病人血沉平均下降4.8mm/h，標準差為2.5mm/h，為了進一步觀察該中藥的療效，問：需要觀察多少病例數(shù)?,兩樣本率比較,【例2】某醫(yī)院用中醫(yī)治療、中西醫(yī)結合治療兩種方法治療慢性氣管炎患者，經(jīng)初步觀察，用中醫(yī)治療組的近控率甲藥為 35 %，中西醫(yī)結合治療為 45 %?，F(xiàn)擬進一步試驗,間每組需觀察多少例，才可能在 α= 0.05 的水準上發(fā)現(xiàn)兩種療法近

24、控率有相差?,盲 法原則盲法指在臨床試驗中研究者或受試者不知道試驗對象分配所在組接受的是試驗措施還是對照措施的試驗方法。盲法的目的是克服可能來自研究者或受試對象的主觀因素所導致的偏倚，但是在實施中通常存在一定程度的倫理問題，應注意其可行性。,1.單盲是指受試對象處于盲態(tài)。在實施一個試驗時，對于受試對象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研究者知道，而受試對象不知道，這樣可以避免來自受試者主觀因素所致的偏倚。,2.雙盲指研

25、究者和受試對象均處于盲態(tài)，目的在于減小來自兩者主觀因素所致的偏倚。,3.雙盲雙模擬是在臨床試驗中，當兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時，使試驗保持雙盲的一種技術。試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，試驗藥的安慰劑與試驗藥外觀相同，對照藥的安慰劑與對照藥外觀相同。試驗組的受試者服用試驗藥加對照組的安慰劑；對照組的受試者則服用對照藥加試驗藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個用藥情況來看，每個受試者所服用的藥物

26、、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實施。,雙盲法和雙盲雙模擬技術示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬技巧,A藥,B藥,,,,,A藥試驗藥 1,B藥對照藥 2,A藥安慰劑3,B藥安慰劑4,,,服A藥組：,,,,,(A試驗藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗藥，A安慰劑 2＋3),,,,盲法實施,編制隨機分組表根據(jù)不同組別將藥物編號分成兩部分貼藥物標簽混合,編制隨機分組表,根據(jù)不同組別將藥物

27、編號分成兩部分,貼藥物標簽（A）,貼藥物標簽（B）,將A、B組的兩種藥分別放置于不同房間。將A組的藥分別貼上A組的藥物編號，將B組的藥分別貼上B組的藥物編號。完成后，將兩個不同的房間的藥物混合起來，就形成了具有連續(xù)編號的藥物系列。,第一次揭盲,第二次揭盲,緊急破盲,隨機對照試驗,,隨機對照試驗的基本概念隨機對照試驗的基本原則隨機對照試驗三要素的設計隨機對照試驗的統(tǒng)計分析隨機對照試驗的其它類型,隨機對照試驗設計的基本要素

28、,研究對象處理因素效應指標,研究對象,處理因素,效應指標,,,解釋專業(yè)問題,,作為研究對象必須滿足以下條件：①對處理因素敏感。②對處理因素有比較穩(wěn)定的反應性。③可行性等。,受試對象的選擇應有一定的標準：受試對象為患者時，應包括診斷標準(西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)疾病診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準)、納人與排除的標準；,1.研究對象的設計,研究對象的三大標準,診斷標準：是指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認標準，是研究對象納入的基本前提

29、，又是保證研究質(zhì)量與真實性的基礎。分為西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)病名診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準。納入標準：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對象的標準。排除標準：是指不應該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對治療方案（干預措施）的療效和安全性評估等研究結論有影響的因素。三大標準的目的是保證研究對象具有同質(zhì)性。,2.處理因素（干預措施）的設計亦稱實驗因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對象的某種或某些因素，是研究者

30、希望通過研究能夠科學地考察其作用大小的因素。處理因素的強度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時間等就是水平。在臨床研究的全過程中，要抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。,處理因素必須標準化。處理因素要始終保持不變，按一個標準進行實驗。如果實驗的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號、給藥時間、給藥途徑等必須保持不變，按一個標準進行實驗。如果實驗的處理因素是手術，那么就不能開始時不熟練，而應該

31、在實驗之前使熟練程度穩(wěn)定一致。,3. 效應指標的設計是處理因素作用于受試對象所引起的反應強弱，它通過具體的效應指標來表達。效應指標的選擇應根據(jù)研究目的，結合專業(yè)知識，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對說明實驗結論最有意義的客觀指標。,效應指標選擇應注意以下幾點:①關聯(lián)性：效應指標與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。②客觀性：盡量選用客觀性強的指標。③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標。④精確性：包括準確度與精密度。,研究效應指標的分類,主要指標和

32、次要指標結局指標和替代指標安全性指標衛(wèi)生經(jīng)濟學評價指標軟指標,主要指標和次要指標,主要指標是能夠為臨床研究目的提供可信證據(jù)的指標，應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關研究領域已有公認的準則或標準。臨床研究如果能夠用結局指標作為判斷療效的標準，具有更高的論證強度。主要指標是樣本量估算的依據(jù)。次要指標是指與研究主要目的有關的附加支持指標，也可以是與研究次要目的有關的指標。,結局指標和替代指標,結局指標是指對病人影響最大

33、、最直接、病人最關心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變引起失明等）。結局的測量指標往往可以用率來表示，如病死率、治愈率、緩解率、復發(fā)率和生存率等。替代指標是指一種能夠代替重要的臨床結局的實驗室測量指標、臨床癥狀或體征，經(jīng)過干預可使其變化。在結局指標不可行（如需要很長時間）的情況下，就需要采用替代指標來評估干預措施的效果。一個合格的替代指標必須滿足兩個條件：①可

34、以完全解釋由治療引起的臨床結局變化的凈效應；②該指標與真正的結局指標有因果關系，可以預測疾病結局。,安全性指標,往往容易忽視安全性指標的觀察與報告。安全性指標包括：研究過程中出現(xiàn)的不良事件、與安全性相關的實驗室數(shù)據(jù)和理化檢查、與預期不良反應相關的檢測指標。,衛(wèi)生經(jīng)濟學評價指標,衛(wèi)生經(jīng)濟學評價是建立在肯定診療方案或方法有效性和安全性的基礎上的。如果療效不好，衛(wèi)生經(jīng)濟學評價再好也沒有臨床意義。衛(wèi)生經(jīng)濟學評價包括最小成本分析（CMA）

35、、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在臨床研究中應用最多。成本效果分析是評價臨床治療方案或方法經(jīng)濟效果的一種方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果為某種治療措施產(chǎn)生的具體結果，如避免發(fā)病、傷殘或死亡的具體數(shù)字，也可以是中間結果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。,軟指標,軟指標是指基于患者主觀感覺的指標，如焦慮、疲乏、食欲不振、記憶減退等難以量化，而需由經(jīng)過系統(tǒng)訓練的醫(yī)護人員根據(jù)

36、一定的法則，運用一定的方法和技術所構建的特定工具，諸如問卷、量表等進行測量，并根據(jù)測量結果推測患者或被訪者的健康相關狀況。軟指標的測量方法主要有觀察法、訪談法、量表法和問卷法。觀察法和訪談法屬于定性研究范疇。量表法在中醫(yī)學中的應用廣泛，中醫(yī)計量診斷、中醫(yī)證候規(guī)范化研究都使用量表進行中醫(yī)軟指標的測量。,隨機對照試驗,,隨機對照試驗的基本概念隨機對照試驗的基本原則隨機對照試驗三要素的設計隨機對照試驗的統(tǒng)計分析隨機對照試驗的

37、其它類型,RCT均為前瞻性研究，存在失訪是必然的。不同的失訪率對研究結果的影響不同，目前被廣泛應用的估計失訪影響大小的方法是治療意愿性分析。全分析集（FAS）符合方案集（PPS）安全分析集（SAS）,1、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集,全分析集( full analysis set ，F(xiàn)AS )是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，該數(shù)據(jù)集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。意向性分析原則是指將所有隨機化的受試病

38、人作為所分到處理組的病人進行隨訪、評價和分析，而不管其是否依從計劃的治療過程。這種保持初始隨機化的做法對于防止偏性是有益的，并且它為統(tǒng)計學檢驗提供了可靠的基礎。但是，實際操作中往往難以達到，所以常采用全分析集進行分析。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結轉(zhuǎn)。,符合方案集（per protocol set，PPS)亦稱為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對

39、方案具有較好的依從性(例如，至少接受 2/3 以上療程的治療，用藥量為規(guī)定的 80%~120%，主要觀察指標不缺失，基本沒有違背試驗方案等)。不同臨床試驗中，依從性的要求不同。,安全性評價集(safety set，SS )是指所有受試者隨機化后至少接受一次治療的受試者集，用于安全性評價。在很多的臨床試驗中，F(xiàn)AS是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應用 PPS可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。權衡兩

40、者利弊，同時用FAS和PPS進行統(tǒng)計分析為宜。,2、缺失值的處理方法,（1）基于完整觀測的方法①完整案例分析（Complete Case Analysis） 指把那些有缺失值的受試者全部排除，只分析有完整數(shù)據(jù)的受試者。完整案例分析的缺點：它是對意向性治療（Intention-To-Treat, ITT）原則的違背，并由此可能造成偏倚，它可能造成很大的信息丟失。受試者只是因為很少的缺失值便要排除在分析之外，必然會損失這些受試者可獲得的

41、其他數(shù)據(jù)信息。會造成納入分析的樣本量大大減少，從而降低了統(tǒng)計把握度。②有效案例分析（Available Case Analysis） 即根據(jù)觀察到的數(shù)據(jù)進行分析，只是刪掉那些需要統(tǒng)計分析的變量缺失的受試者。因此其分析的樣本量會隨著不同的變量而變化。,（2）填補法指對缺失值用受試者某個可能出現(xiàn)的特定假設值來填補代替，主要分為單一填補和多重填補兩大類。單一填補（single imputation）是給每一個缺失值構造一個替代值，再對填

42、補后的完整數(shù)據(jù)集用相應分析方法分析。其目的是為了盡量利用所有最初被調(diào)查的對象進行分析，減少樣本量的丟失。單一填補由于填補的數(shù)據(jù)是唯一的，沒有體現(xiàn)出缺失數(shù)據(jù)的不確定性，因而往往會造成一定的偏差。,①均值填補法 即用同一個變量的其他受試者的均值來填補缺失值。采用這種方法，保持了各個時間點所有受試者的總體均數(shù)，但是在重復測量數(shù)據(jù)的臨床研究中，它沒有考慮到受試者的缺失值與其他時間點測量之間的關系，也就是稀釋了各個時間點測量之間的聯(lián)系。在隨機

43、對照試驗中，對于基線指標，原則上不允許缺失，否則剔除全分析集（FAS）人群；對于治療后指標，在分析FAS時，對主要療效指標的缺失通常采用末次觀測值結轉(zhuǎn)、基線觀測值結轉(zhuǎn)以及最差觀測值結轉(zhuǎn)等方法進行填補。,② 末次觀測值結轉(zhuǎn)（Last observation carried forward, LOCF），即采用缺失值之前最近一次的觀察數(shù)據(jù)來結轉(zhuǎn)缺失值。這種方法簡單、容易理解、易于操作，但是它的應用是建立在兩個假設基礎上的：所有缺失的數(shù)據(jù)都是

44、完全隨機缺失（MCAR）的；病人最后一次觀察值到試驗結束時的終點值是保持不變的。這兩個假設在臨床試驗實際中是很難達到的，由此帶來的后果是偏倚。LOCF是一種權宜之計。,③ 基線觀測值結轉(zhuǎn)（Baseline observation carried forward, BOCF），即用基線水平值來結轉(zhuǎn)缺失值。常見于一些慢性疼痛試驗中，若病人退出試驗，則可以假設他的疼痛會恢復到基線的水平，因此就用基線值來替代缺失值。BOCF是一種比較保守的分析

45、方法。④ 最差觀測值結轉(zhuǎn)（Worst observation carried forward, WOCF），即用最差的觀察值來結轉(zhuǎn)缺失值。WOCF相對于BOCF更為保守，做法比較極端，對試驗結果的估計一般都會產(chǎn)生偏倚。,3、統(tǒng)計分析報告的內(nèi)容,1.研究人群情況：包括研究人群在各中心的分布、入組、脫落，各分析集的人數(shù)情況等。2.人口學及基線資料的可比性分析：計數(shù)資料的描述采用（n，%），組間比較采用x2檢驗；計量資料的描述采用均數(shù)&#

46、177;標準差，組間比較符合正態(tài)分布時采用t檢驗或方差分析，不符合正態(tài)分布時采用秩和檢驗。3.有效性評價：主要療效指標、次要療效指標、結局指標、替代指標、衛(wèi)生經(jīng)濟評價指標等分析。4.安全性評價：不良事件、實驗室檢查異常等分析。5.協(xié)變量分析：理論上隨機化能保證所有協(xié)變量在治療組與對照組之間的平衡，但在實際試驗中僅用隨機化很難保證有些協(xié)變量的平衡，如有時會出現(xiàn)個別基線指標的不均衡、研究中心間的不均衡等。,4、資料的統(tǒng)計分析方法,計數(shù)

47、指標的比較分析中，主要的指標包括治愈率、有效率、不良反應發(fā)生率、病死率、病殘率等。組間比較：卡方檢驗等級指標：秩和檢驗考慮多種因素對結果的影響：Logistic 回歸分析、CMH法,定量指標的比較分析中，主要指標為均數(shù)、標準差、最小值、最大值、中位數(shù)、四分位間距等兩組間的比較：t檢驗多組間的比較：方差分析,88,如果不滿足t檢驗和方差分析的條件：秩和檢驗當考慮某一治療性措施與結果的關系時：可以做相關性分析多因素分析的方法：

48、如多元線性回歸，獲得研究因素及其他因素對結果的貢獻,例：研究人群情況,例：研究人群情況,,例：研究人群情況,例：研究人群情況,例：人口學及基線資料的可比性分析,例：人口學及基線資料的可比性分析,隨機對照試驗,,隨機對照試驗的基本概念隨機對照試驗的基本原則隨機對照試驗三要素的設計隨機對照試驗的統(tǒng)計分析隨機對照試驗的其它類型,隨機對照試驗的其它類型,歷史性對照試驗非隨機對照試驗成組序貫試驗前后對照N of 1 設計單

49、組試驗目標值法整群隨機對照試驗交叉設計析因設計,歷史性對照試驗,歷史性對照試驗是將現(xiàn)在患某病的患者作為試驗組，對之采用新的干預措施。對照組不是在同時期確立的，而是將過去某一時期患同種病的病例作為對照組，這些患者患病時接受過傳統(tǒng)療法或某種干預措施，然后比較兩組的結果以判斷新的干預措施的療效。,97,,,98,歷史性對照試驗的條件和資料來源1.以文獻資料作對照2.以不同時期與試驗組疾病診斷相同的患者作為對照歷史性對照試驗的優(yōu)、缺

50、點 1．優(yōu)點 提高患者依從性；節(jié)省研究經(jīng)費和時間 2．缺點 方案實施過程中存在較大的偏倚影響,99,,,,,非隨機對照試驗（NRCT）,非隨機對照試驗是指未按隨機化原則將研究對象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對象的分組或按不同地點加以分組，一組作為試驗組，另一組作為對照組。經(jīng)過一段時間觀察后比較兩組的療效。,101,非隨機對照試驗的優(yōu)點與不足 1．優(yōu)點 臨床醫(yī)師和患者均容易接受，研究工作容易進行。 2．缺點

51、 兩組基本的臨床特點和主要預后因素可能分布不均衡，缺乏嚴格的可比性，使兩組的結果產(chǎn)生偏差,102,成組序貫試驗,group sequential design相對于固定樣本的試驗而言，成組序貫設計是每一批受試對象試驗后，及時對主要指標(包括有效性和安全性)進行分析，一旦可以作出結論(無論是有統(tǒng)計學意義還是無統(tǒng)計學意義)即停止試驗。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致于因樣本過小而得不到應有的結論。,103,一般試驗的基本思想,N

52、個患者接受治療,104,成組序貫試驗的基本思想,n個患者,n個患者,n個患者,,105,成組序貫試驗注意事項,成組序貫設計是期中分析的擴展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗。成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復運用假設檢驗，故需要對每次檢驗的(名義)水準 ?? 進行調(diào)整，以控

53、制總的檢驗水準為?=0.05。,106,序貫試驗的優(yōu)點與不足 1.優(yōu)點 省時、 省力、 省樣本 2.缺點 僅適用于單指標的試驗,107,前后對照試驗,前后對照試驗（before-after Trials，BAT）是RCT的一種特殊類型。它是將同一受試對象在應用處理措施或者對照措施前后的觀察指標進行對比研究。試驗過程分為試驗前、后相等的兩個階段。第一階段使

54、用對照措施，第二階段應用試驗性措施。試驗結束時，將前后兩階段的觀察效果進行比較。,108,前后對照研究的設計模式,109,前后對照試驗的應用及注意問題多用于慢性疾病、病程較長或是慢性復發(fā)性疾病的研究；必須有至少兩種的處理措施；實驗前后兩個階段觀察期或用藥期必須相等；洗脫期要有明確的規(guī)定。,110,前后對照試驗的優(yōu)、缺點1.優(yōu)點 消除個體差異的影響 所需樣本量小，統(tǒng)計效率高 2.缺點 如前后兩階段相

55、隔太久，影響可比性。研究病種范圍受限。,單病例隨機對照試驗(N of 1 RCTs),單病例隨機對照試驗是指應用隨機對照試驗的原理，以單個病例自身作為對照，評價多種藥物的有效性及安全性，以篩選出最適宜的藥物。,112,113,單病例隨機對照試驗的設計模式,單病例隨機對照試驗的應用條件： 非自限性疾病，病情較穩(wěn)定且需較長時間服藥的慢性疾病，也適用于一些少見病、特殊病的治療試驗。,114,單病例隨機對照試驗的優(yōu)點與缺點1．優(yōu)點 結果

56、有直接價值；短時間內(nèi)從多種干預中選出最有效的方案；患者依從性高；可作為新藥開發(fā)的前期試驗。2．缺點 基線不可比；外推性受限制。,115,單病例隨機對照試驗的注意問題其隨機分組的對象是藥物或干預措施，而不是患者。雙盲是不可缺少的環(huán)節(jié)。洗脫期的確定應合適。試驗所用藥物應有起效快、停藥后藥效消失快的特點。注意結論的外推性。,單組試驗目標值法,單組試驗目標值法，是類實驗設計的一種，系指在事先指定某種結局指標臨床目標值的前提下，通

57、過無同期對照的單組臨床試驗考察相應指標結果是否在指定的目標值范圍內(nèi)，以此來推斷某種干預措施的有效性和安全性的一類方法。該方法在某些醫(yī)療器械臨床試驗中的應用已得到美國FDA的認可，并將其作為隨機對照臨床試驗不適合時的替代方法之一。臨床研究的某些領域，因?qū)嵤╇S機對照試驗的困難，也可以嘗試采用單組試驗目標值法。,單組試驗目標值法的基本原理,單組試驗是類實驗研究的一種，是缺少實驗研究某項特征（如隨機、對照）時的一類設計，由RCT演變而來。由

58、于在研究設計中缺少平行對照組，因此很難對試驗效應做出正確的、無偏的評價。為了彌補單組試驗缺少對照這一重大設計缺陷，在試驗設計中引入目標值這一具有總體特征的參數(shù)作為對照，以增加試驗效應評價的可靠性。所謂目標值法，就是根據(jù)前期研究或行業(yè)內(nèi)公認的診治某類疾病所能獲得的最好效應指標值，制定本次研究的試驗效應所預期取得的效應指標值大小，作為本次研究在不設立對照組情況下，試驗組所至少應取得的試驗效應的目標。,單組試驗目標值法的步驟,（1）評價指標

59、確定。根據(jù)專業(yè)知識確定本研究方案的有效性和（或）安全性指標，這些指標可充分反映其有效性和安全性。（2）目標值確定。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定這些指標的目標值。（3）樣本量估算。根據(jù)目標值確定該臨床試驗所需受試者人數(shù)。（4）療效觀察。將所有受試者均接受該診療方案，觀察其有效性和安全性指標。（5）最后，估計出點估計值及95%可信區(qū)間，然后與目標值進行比較，得出結論。,單組試驗目標值法的注意事項,（1）評價指標及其目標值、靶值的設定。①療效評

60、價指標的選擇。中醫(yī)臨床研究療效評價指標的選擇必須滿足代表性、客觀性和可參考性3個特征。代表性是指評價指標最能代表該干預措施干預效果的主要療效評價指標，為業(yè)界公認的指標。客觀性是指評價指標不能是中醫(yī)量表一類的主觀指標，必須是實驗室檢查、影像學檢查、死亡終點指標等，不受主觀因素干擾的評價指標?？蓞⒖夹允侵冈撛u價指標已經(jīng)被作為同類研究的主要療效評價指標，有可供參考的文獻。,單組試驗目標值法的注意事項,（1）評價指標及其目標值、靶值的設定。②

61、目標值的設定：美國FDA對目標值的定義為：“從大量歷史數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)中得到的一系列可被廣泛認可的性能標準”。單組試驗目標值的確定需要通過多個在同一條件下的研究的療效評價指標的整體情況來確定，一般需要循證醫(yī)學的Mata分析來支持。如果沒有已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)評價支持，則需要在研究設計前期做一個系統(tǒng)評價，將系統(tǒng)評價的結果作為目標值的依據(jù)。目標值可以理解為目前行業(yè)內(nèi)公認的診治該類疾病的療效水平。,單組試驗目標值法的注意事項,（1）評價指標及其目標值、

62、靶值的設定③靶值的確定。單組試驗的靶值是指所要研究的干預措施療效評價指標預計可以達到的水平，是體現(xiàn)所要研究的干預措施優(yōu)于目前行業(yè)內(nèi)公認療效水平的優(yōu)效性。靶值要求優(yōu)于目標值，靶值確定的關鍵在于確定臨床優(yōu)效界值。具有臨床意義的優(yōu)效界值，即本次研究的療效水平要比目標值高多少才被認為具有臨床意義，需要由專業(yè)內(nèi)的專家集體決定。,單組試驗目標值法的注意事項,（2）病例標準的設定病例標準包括納入標準、排除標準和診斷標準3個標準。3個標準必須與確定

63、目標值時所參考的原始研究或系統(tǒng)評價的3個標準一致，否則不同標準下的研究不具有可比性。,單組試驗目標值法的注意事項,（3）統(tǒng)計學推斷單組試驗目標值法的統(tǒng)計學結果表達采用點估計與區(qū)間估計相結合的方式，統(tǒng)計學結論包括兩個部分：一是療效評價指標優(yōu)于目標值，差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）或者療效評價指標優(yōu)于靶值（P<0.05），而不能是療效評價指標劣于靶值（P<0.05）。統(tǒng)計學結論的兩個部分同時滿足，才可被認為是具有臨床價值。,單

64、組試驗目標值法的注意事項,（4）研究結果的解釋由于單組試驗目標值法不是嚴格的RCT，在方法學上屬于類實驗范疇，所以研究的證據(jù)級別要低一些，其外推性受到一定的限制，研究結果的解釋必須限定在一定的范圍內(nèi)。這個限定范圍主要是指嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準范圍以內(nèi)。,整群隨機對照試驗,是對人群水平的干預措施、效應估計偏倚及對照組的污染等問題的一個解決辦法。例如同一家庭醫(yī)生的所有患者或是同一班級的學生被隨機分配到試驗組或?qū)φ战M進行干預。

65、,是指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理(試驗藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對照和成組設計相結合的試驗設計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。,交叉設計試驗,127,時間方向,,,,,,,,組1,組2,洗脫期,試驗組,試驗組,對照組,對照組,交叉對照示意圖,準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理A (was

66、h out) 處理B準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) (wash out) 處理A 處理B,2×2交叉設計示意,129,交叉設計流程圖,130,篩選研究對象,剔除不合格者,合格的研究對象,隨機分組,第一階段,第二階段,兩個處理的交叉試驗(1),2序列，2階段 (

67、two-sequence, two-period) 第一階段 第二階段 序列1 R T序列2 T R,131,兩個處理的交叉試驗(2),2序列，3階段 (the two-sequence dual design) 第一階段 第二階段 第三階

68、段序列1 R T T序列2 T R R,132,兩個處理的交叉試驗(3),2序列，4階段(two-sequence, four-period) 一階段 二階段 三階段 四階段 序列1 R T T R序列2 T