新藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理及盲態(tài)核查姚晨

1、新藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理規(guī)范及盲態(tài)核查,姚 晨解放軍總醫(yī)院·軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計教研室,一、數(shù)據(jù)管理的目的,數(shù)據(jù)管理的目的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查。,二、數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程,研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中。 監(jiān)查員對CRF進(jìn)行核查 。數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CR

2、F建立錄入程序 數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。由監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更正。,將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入。數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。 對審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進(jìn)行編程分析 。,三、可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié),病例入組：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)偏差。 隨訪：時間偏差。 記錄：記錄不及時而致的記憶偏差。錄入：數(shù)據(jù)錄入錯誤

3、處理：數(shù)據(jù)處理偏差。,四、數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理：,1、相關(guān)人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定： 申辦者在研究準(zhǔn)備階段，至少應(yīng)進(jìn)行以下人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定工作。（1）研究者/研究機(jī)構(gòu)資格與資源審查與認(rèn)定（2）監(jiān)查員的資格審查與認(rèn)定（3）數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認(rèn)定（4）統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員資格審查與認(rèn)定,2、一些技術(shù)上的考慮： 研究方案的設(shè)計：方案的設(shè)計應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮操作性，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘

4、述，對相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關(guān)事項(xiàng)做出明確規(guī)定或約定。 病例報告表的設(shè)計：病例報告表的設(shè)計應(yīng)結(jié)構(gòu)清晰，,3、相關(guān)文件的準(zhǔn)備工作： 包括制定或確認(rèn)研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計劃，建立事先的約定等 4、其它準(zhǔn)備工作： 包括啟動會、人員培訓(xùn)、工具手冊等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建,五、數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理,1、監(jiān)查：

5、確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實(shí)入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。 2、稽查：對研究過程可以開展稽查工作，以對其科學(xué)性、合理性、嚴(yán)謹(jǐn)性等方面做出評估，并提出指導(dǎo)意見和建議。3、協(xié)調(diào)會：必要時可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的協(xié)調(diào)會，就一些共性問題進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)商與解決。,六、數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理,1

6、、監(jiān)查：：監(jiān)查員對病例報告表的記錄情況進(jìn)行檢查，確認(rèn)所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進(jìn)行補(bǔ)充、更正、或做出解釋。2、二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對監(jiān)查員檢查過的病例報告表進(jìn)行二次檢查，以檢出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時發(fā)現(xiàn)一些事先未能預(yù)見到的問題，為后面的計算機(jī)檢查補(bǔ)充線索。,3、數(shù)據(jù)錄入與核查：為了最后的分析，記錄在病例報告表上的內(nèi)容應(yīng)轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯誤，需進(jìn)行獨(dú)立雙份錄入及

7、核對。4、計算機(jī)程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進(jìn)行計算機(jī)程序檢查，一方面彌補(bǔ)監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方面進(jìn)行一些難度相對較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進(jìn)行，可利用程序進(jìn)行檢查。,5、數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認(rèn)無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進(jìn)行最后的數(shù)據(jù)審核，以對部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理做出決定，并對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估。6、稽查：對這一階段也可視情況進(jìn)行稽查，對數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評估。,七、數(shù)據(jù)管理的信息傳遞,為保證數(shù)

8、據(jù)管理工作的順利進(jìn)行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的機(jī)制，來保證信息能夠及時而且充分地在研究相關(guān)各方之間進(jìn)行傳遞。所有信息傳遞活動均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面記錄。,,沒有記錄的事情沒有發(fā)生?！?若干年后，仍能將現(xiàn)在的工作過程還原出來，以供可能進(jìn)行的檢查與檢討工作參考。數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。　包括：數(shù)據(jù)管理計劃、數(shù)據(jù)庫確認(rèn)、病例報告表交接、數(shù)據(jù)確認(rèn)細(xì)節(jié)描述、疑問表交接、質(zhì)控檢查、數(shù)據(jù)審核與

9、鎖定均應(yīng)有文書為據(jù)。,1、研究者與監(jiān)查員之間的信息傳遞,研究者就某些情況向監(jiān)查員進(jìn)行請示或說明，監(jiān)查員對研究過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行協(xié)調(diào)，并將情況及時向各中心通報。,2、研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞,數(shù)據(jù)管理員就病例報告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進(jìn)行。,3、監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞,監(jiān)查員就研究過程中出現(xiàn)的問題及協(xié)調(diào)結(jié)果向數(shù)

10、據(jù)管理員進(jìn)行通報，并以研究者的說明為基礎(chǔ)，就一些問題向數(shù)據(jù)管理員做出說明。數(shù)據(jù)管理員向監(jiān)查員提出數(shù)據(jù)管理所需文件的要求，并就病例報告表中的疑問向監(jiān)查員提交DQF，請求解答。,4、數(shù)據(jù)管理員與數(shù)據(jù)錄入員之間的信息傳遞,數(shù)據(jù)管理員就CRF的錄入向錄入員做出統(tǒng)一說明，指導(dǎo)其錄入，并解決錄入過程中遇到的技術(shù)問題；錄入員就錄入過程中遇到的問題向數(shù)據(jù)管理員提出質(zhì)詢；數(shù)據(jù)管理員依據(jù)CRF中的填寫情況、研究者的說明及數(shù)據(jù)管理的約定對錄入員的問題做出回答

11、。,5、數(shù)據(jù)管理員與統(tǒng)計分析者之間的信息傳遞,生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計分析計劃，數(shù)據(jù)管理員結(jié)合統(tǒng)計分析計劃進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并對生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員做出數(shù)據(jù)情況說明，向其提交數(shù)據(jù)管理報告。必要時數(shù)據(jù)管理員可對統(tǒng)計分析計劃提出參考意見。,6、稽查員與相關(guān)人員的信息傳遞,稽查員作為研究外部人員，對參與研究的任何一方均可提出質(zhì)詢，要求解答；相關(guān)方則應(yīng)做出相應(yīng)解答。,八、數(shù)據(jù)管理計劃,作為數(shù)據(jù)管理的開始，制定一份全面而詳細(xì)的管理計劃，將使整個數(shù)

12、據(jù)管理過程有章可循、有據(jù)可依。數(shù)據(jù)管理計劃的建立應(yīng)以對研究的分析為前提，包括研究方案、病例報告表、需要使用的資源、研究的時間表，同時還需考慮申辦方的一些特殊要求，如數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、變量名稱與格式等。數(shù)據(jù)管理計劃將作為整個數(shù)據(jù)管理過程的指導(dǎo)性文件，之后所有過程均應(yīng)按照其中定義的時間與方法進(jìn)行操作。,數(shù)據(jù)管理計劃包括的內(nèi)容,1、研究的一般情況，如研究目的、研究的整體設(shè)計等。2、數(shù)據(jù)管理工作的時間表。在此時間表中，每個環(huán)節(jié) 的開始與完成時

13、間都應(yīng)有所體現(xiàn)，同時，該時間表應(yīng)與整個研究的大時間表相互協(xié)調(diào)。3、 相關(guān)人員與職責(zé)。4、數(shù)據(jù)庫軟件的選擇與數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建方式，數(shù)據(jù)庫的主要框架等。5、 如何確認(rèn)數(shù)據(jù)庫。6、定義監(jiān)查員應(yīng)提交的數(shù)據(jù)材料，以及如何進(jìn)行這些材料的移交與管理。,,7、如何進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與核查。8、如何進(jìn)行數(shù)據(jù)確認(rèn)。9、疑問表如何產(chǎn)生、解決與管理。10、如何進(jìn)行質(zhì)量檢查，包括質(zhì)量檢查的具體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。11、數(shù)據(jù)審核。12、數(shù)據(jù)鎖定及

14、移交。13、定義需存檔的文件。14、數(shù)據(jù)的安全保障措施。15、其它需要特殊說明的問題，如電子數(shù)據(jù)的傳遞與管理、數(shù)據(jù)管理的階段報告等。,九、數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建與確認(rèn),數(shù)據(jù)庫軟件 （epi6 epidata)病例報告表注釋（annotation） 數(shù)據(jù)庫的確認(rèn)（validation）,（一）數(shù)據(jù)庫軟件的選擇,選擇用于錄入數(shù)據(jù)的軟件選擇提交進(jìn)行最終統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的軟件目前較流行的數(shù)據(jù)庫軟件：SAS、ORACLE、EPI Info

15、,(二）病例報告表注釋,在正式創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫之前，需對病例報告表進(jìn)行變量注釋，即：定義數(shù)據(jù)庫中將納入的記錄項(xiàng)目及相應(yīng)的變量名稱與變量類型，如：定義身高為height，類型為數(shù)值型，寬度為8，不含小數(shù)位。這一工作應(yīng)由申辦方與數(shù)據(jù)管理部門共同完成，以充分適應(yīng)申辦方對其數(shù)據(jù)庫的管理要求，同時盡可能照顧數(shù)據(jù)管理部門的習(xí)慣。如病例報告表之外還有其它內(nèi)容需要進(jìn)入數(shù)據(jù)管理環(huán)節(jié)，則同樣應(yīng)對其進(jìn)行注釋。,（三）數(shù)據(jù)庫的確認(rèn),數(shù)據(jù)庫的建立將以以上工作為基礎(chǔ)

16、，依據(jù)注釋、按照數(shù)據(jù)庫軟件的規(guī)則進(jìn)行。同時還需為數(shù)據(jù)錄入設(shè)計適當(dāng)?shù)匿浫虢缑?。在?shù)據(jù)庫建立之后，還應(yīng)對其進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)內(nèi)容包括：名稱是否與注釋相一致、錄入界面與規(guī)則是否方便錄入、軟件的輸出結(jié)果是否與錄入內(nèi)容相同等。數(shù)據(jù)庫確認(rèn)的通常做法是，首先創(chuàng)建一至兩份模擬的病例報告表及其它相關(guān)材料，然后按錄入界面的指示將其錄入數(shù)據(jù)庫，然后輸出數(shù)據(jù)庫內(nèi)容，并與原始材料進(jìn)行比較，通過這一過程檢驗(yàn)并最終確認(rèn)數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、錄入界面乃至最終數(shù)據(jù)庫的準(zhǔn)確性與合理

17、性。,十、數(shù)據(jù)錄入與核查,數(shù)據(jù)錄入員應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn) 獨(dú)立雙份錄入原則 雙份數(shù)據(jù)庫的核對 某些場合，單份錄入結(jié)合手工核對也是可取的,十一、數(shù)據(jù)確認(rèn)與疑問表,在基本消除了錄入錯誤后，便可進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查及確認(rèn)，這一工作通常建立在詳細(xì)分析病例報告表及錄入指南的基礎(chǔ)之上。首先需建立有關(guān)細(xì)節(jié)的確認(rèn)計劃，然后編寫相應(yīng)的程序，得到需確認(rèn)問題的清單，以此清單為基礎(chǔ)，必要時結(jié)合原始記錄的核查，整理產(chǎn)生關(guān)于數(shù)據(jù)的疑問表。疑問表將由臨床監(jiān)查員交研

18、究者進(jìn)行核查、確認(rèn)或更正，然后仍由臨床監(jiān)查員返回給數(shù)據(jù)管理員，根據(jù)數(shù)據(jù)確認(rèn)的結(jié)果對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行修改與更新。此過程循環(huán)往復(fù)，直至所有疑問均得到明確的答復(fù)。在先進(jìn)的數(shù)據(jù)庫軟件平臺上，以上過程還可得到簡化，如：將可預(yù)見的問題設(shè)計到錄入程序中，這樣在錄入的同時即可產(chǎn)生疑問表，這種情況在網(wǎng)絡(luò)背景下由研究者直接錄入數(shù)據(jù)時具有更加明顯的優(yōu)勢。,十二、數(shù)據(jù)編碼,試驗(yàn)過程中，一些重要的項(xiàng)目是以文本形式記錄的，如不良事件、伴隨疾病、合并用藥等，為了分析時歸

19、納與總結(jié)的方便，常需要對這些部分進(jìn)行公類與編碼。目前，國內(nèi)在這方面比較欠缺。盡管國際上有成熟的編碼系統(tǒng)，但國內(nèi)目前尚缺乏可以正確使用這些系統(tǒng)的專業(yè)人員。因而，這是目前國內(nèi)在數(shù)據(jù)管理方面的一項(xiàng)空白。,十三、數(shù)據(jù)質(zhì)控檢查,當(dāng)數(shù)據(jù)確認(rèn)與數(shù)據(jù)庫修正工作完成后，即基本排除了數(shù)據(jù)錄入錯誤及邏輯錯誤。但正如前面所述，這些工作并不能完全保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，進(jìn)行進(jìn)一步的質(zhì)控檢查仍然很有必要。質(zhì)控檢查通常以書面形式，在預(yù)先設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)下進(jìn)行。對關(guān)鍵

20、變量經(jīng)常需要進(jìn)行100%的核查，即：將數(shù)據(jù)庫中的關(guān)鍵變量以記錄為單位輸出，與原始記錄（病例報告表及疑問表）進(jìn)行核對，在相當(dāng)多的情況下要求關(guān)鍵變量100%正確。對非關(guān)鍵變量，通常不需進(jìn)行100%核查，而是采用按一定比例抽樣的方法進(jìn)行抽查，對非關(guān)鍵變量，通常允許一定的錯誤率，如0.5%或0.1%等。質(zhì)控檢查并不僅僅是數(shù)據(jù)管理部門的任務(wù)與責(zé)任，同樣也有申辦方的任務(wù)與責(zé)任。,臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查,盲態(tài)審核是指最后一份病歷報告表輸入數(shù)據(jù)庫

21、以后，直到第一次揭盲之前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對和評價。參加盲態(tài)審核會議人員，由主要研究者、申辦者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和生物統(tǒng)計專業(yè)人組成。,(一) 目的與任務(wù),1、對研究過程中的盲態(tài)進(jìn)行審核。2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計分析人群。 3、對數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評估。4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)并揭盲，并具體執(zhí)行揭盲。,(二)準(zhǔn)備工作,1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份用于會議的報告，內(nèi)

22、容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單） 、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）,,2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備一份關(guān)鍵變量的清單，于會議前交相關(guān)人員進(jìn)行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。 3、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、主要研

23、究者帶上臨床試驗(yàn)盲底。,(三)一般程序,1、全體參會人員通過對盲態(tài)及應(yīng)急信件的檢查對研究過程的盲態(tài)做出判斷。 2、數(shù)據(jù)管理員報告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。 3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進(jìn)行討論并做出處理決定。 4、主要研究者、申辦方、統(tǒng)計分析人員就事先得到的數(shù)據(jù)清單中發(fā)現(xiàn)的其它問題提出討論并決定。,,5、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。 6、決定是