時辰藥理學(xué)綜述

1、時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥,羅小金,概述,時辰藥理學(xué)又稱時間藥理學(xué)，其源于20世紀(jì)50年代，為近年來在研究上取得迅速發(fā)展的一門邊緣學(xué)科，屬于藥理學(xué)的范疇。研究的目的主要包括：（1）研究生命活動伴時間變化的特征，充分發(fā)揮藥物的治療作用和療效，而最大限度地減少藥品的不良反應(yīng)，促進(jìn)合理用藥。（2）探討常用藥和新藥影響生物節(jié)律的藥動學(xué)作用。（3）探索合理的給藥時間。,概述,人和其他生物一樣,存在著有規(guī)律地循環(huán)往復(fù)的周期性運(yùn)動,即“生物節(jié)律”

2、。人體的基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈規(guī)律性節(jié)律變化的,這種變化會直接影響藥物的吸收、分布和代謝等。,運(yùn)用時辰藥理學(xué)知識設(shè)計(jì)最佳給藥方案,可達(dá)到以下效果：1.順應(yīng)人體生物節(jié)律的變化，充分調(diào)動人體積極的免疫和抗病因素。2.增強(qiáng)藥物療效，提高藥物的生物利用度和峰濃度。3.減少和規(guī)避藥品的不良反應(yīng)。4.降低給藥劑量。5.促進(jìn)合理用藥，節(jié)約醫(yī)藥資源。6.提高用藥的依從性。,1、時辰藥理學(xué)與時辰療法,傳統(tǒng)的用藥方案

3、是將全天的劑量等量地分成幾次服用,這種均分法是建立在人體生理功能、病理變化以及藥物作用在一晝夜內(nèi)是恒定不變的基礎(chǔ)上的,而時辰藥理學(xué)則根據(jù)機(jī)體的節(jié)律性變化來確定最佳的用藥時間與劑量。顯然,傳統(tǒng)的均分給藥方案被時辰療法所替代是必然的趨勢。,概述,重要活性物質(zhì)的時辰性：心肌缺血主峰6-12時，次峰18-24時血管緊張素Ⅱ、醛固酮6-8時胃酸下午2時至次晨2時癌細(xì)胞上午10時生長最快，第2生長高峰在22-23時乙酰膽堿和組胺0-2時

4、肝臟膽固醇合成0-2時,2.1 糖皮質(zhì)激素類藥,人體內(nèi)激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律,其分泌高峰在早晨7～8時,必須長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GC)類藥時,將1d的劑量于早晨7～8時用藥或隔日早晨1次給藥,可減輕對下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制,減少腎上腺皮質(zhì)功能下降,甚至皮質(zhì)萎縮的嚴(yán)重后果。午夜給予GC,即使劑量并不大,次日腎上腺皮質(zhì)分泌的生理高峰也可受到明顯抑制。有人觀察到1d4次以相同間隔給予強(qiáng)的松龍2.5mg,可使腎上腺皮質(zhì)激

5、素內(nèi)源性分泌減少50%,而在清晨1次給予10mg,則幾乎無影響,2.2 抗高血壓藥,人的血壓在1天之中大多數(shù)呈“兩峰一谷”的波動狀態(tài),即9～11時、16～18時最高,從18時起呈緩慢下降趨勢,至次日凌晨2～3時最低,老年高血壓患者這種節(jié)律尤為顯著。一般降壓藥物的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn),2～3h達(dá)峰。因此,高血壓病人應(yīng)將服藥時間由傳統(tǒng)的1d3次改為上午7時和下午14時兩次為宜。而輕度高血壓病患者切忌在晚上入睡前服藥,中、重度病人入睡前

6、也只能服白天量的1/3。,尼群地平、卡托普利均以清晨1次頓服2片為好。老年高血壓患者,如清晨1次頓服效果不滿意,至下午仍有血壓高峰出現(xiàn),可在下午15時左右再加服1片。美多洛爾、氨氯地平等,以上午9～10時或下午14～16時服用為宜。,2.3 強(qiáng)心苷類藥,心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高,比其它時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雪和氣壓低時,人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng),如在早晨或遇有暴風(fēng)雪時注

7、射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。,2.4 抗心絞痛藥,心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6～12時,而治療心絞痛藥的療效也存在晝夜節(jié)律性。研究證明,三硝酸鹽藥物在午前使用可以明顯擴(kuò)張冠狀動脈,治療心絞痛,而在午后使用同樣劑量則無法擴(kuò)張冠狀動脈。德國和美國的醫(yī)生證明,單硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物在早晨6時到中午12時對患者的心電圖ST段具有最有利的影響,用藥后5～6h藥效可達(dá)到最高峰。所以建議這一類心血管病患者最好在早晨醒來時或起床后馬上

8、服用硝酸鹽類藥物。,β受體阻滯劑普萘洛爾,上午8時和12時服用,可大大減少患者的心搏數(shù),抑制心臟病發(fā)作,而在午夜2時使用則影響較小。,2.5 他汀類調(diào)血脂藥,該類藥通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG COA)還原酶,而阻礙肝內(nèi)膽固醇的合成,同時還可增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá),故使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由于膽固醇主要在夜間合成,所以晚上給藥比白天給藥更有效。常用藥物有:辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。,2.6

9、　抗腫瘤藥,腫瘤細(xì)胞在上午10時繁殖最旺盛,第2個生長小高峰在22～23時,而正常細(xì)胞則是下午16時生長最快,應(yīng)在正常細(xì)胞不作快速分裂時給予化療。因此腫瘤患者最佳化療時間應(yīng)選擇在上午或晚上進(jìn)行,這時療效最好,不良反應(yīng)最小。同時,腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物也具有特定的時間敏感性。如阿霉素,晚上6時使用,毒性最小,腫瘤抑制率和治愈率均比一日內(nèi)其他時間點(diǎn)給藥好。,甲氨蝶呤在6時服用,毒性最大,24時服用,毒性最小(療效也最小),可在10～22時之間

10、給藥?？ㄣK凌晨2時給藥動物死亡率最低,平均存活期最長,且用藥動物外周血白細(xì)胞下降率顯著低于其他組,說明此時用藥對骨髓毒性較低,而下午2時給藥死亡率最高。,2.7　抗微生物藥,實(shí)驗(yàn)表明,氨基糖苷類抗生素對大鼠的腎毒性以20時給藥最大,該類藥物的毒性是白天低,晚間高,與血藥濃度密切相關(guān),可將白天劑量增加,晚間劑量減少[8]。青霉青類注射劑,夜間做皮試,過敏反應(yīng)比白天強(qiáng)烈,故此類藥物盡可能在白天使用,安全性高;半合成青霉素,上午10時服用

11、,血藥濃度比晚上10時服用高2倍,抗菌作用最強(qiáng)。,一般口服抗菌藥應(yīng)在飯前空腹服用,使藥物通過胃時不致過分稀釋,達(dá)峰時間快,療效佳?？菇Y(jié)核藥屬于濃度依賴型殺菌藥,可采用早晨餐前1次服用的“沖擊療法”。,2.8　解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥,阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚間服藥大,其體內(nèi)消除速率慢,半衰期長,藥效高。水楊酸鈉尿排泄有明顯晝夜差異,7時服藥后所需排泄時間最長,19時服藥后所需排泄時間最短,尿藥排泄速率最快,藥物在體內(nèi)存留的時間短。

12、,2.9　抗組胺藥,早晨7時給予賽庚啶,療效可維持15～17h。若在下午19時給藥,療效只維持6～8h。氯苯那敏、苯海拉明等抗組胺藥,也以早晨服藥療效最佳。,2.10　平喘藥,支氣管哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律為午夜12時至凌晨5時為發(fā)作高峰,此時血中腎上腺素濃度和cAMP濃度低下,乙酰膽堿和組胺濃度增高,氣道阻力增大誘發(fā)哮喘。故平喘藥應(yīng)采用日低夜高的給藥方案。如β2受體激動劑特布他林晨8時為5mg,晚8時為10mg,可有效控制哮喘發(fā)作;又如

13、夜間睡前服用沙丁胺醇緩釋片16mg,也能獲得較好療效。而氨茶堿以早上7時應(yīng)用毒性最低,效果最好。,2.11　抗?jié)儾∷幙顾釀?如氫氧化鎂、碳酸氫鈉、胃舒平等宜餐后1～3h和臨睡前服用最佳,因該類藥物餐后服用,其排空延緩,具有更多的緩沖作用。而睡前服用可中和夜間胃酸分泌高峰。 H2受體拮抗劑西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁可于早晚各1次或睡前1次服用效果更佳。,,質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、蘭索拉唑等早上8時1次頓服,可提高療效,減少副作用。

14、胃粘膜保護(hù)劑硫糖鋁、米索前列醇、膠體鉍等需半空腹服用,且不能和抗酸劑同服;硫糖鋁不能與四環(huán)素、西咪替丁同時服,會干擾這些藥物的吸收,應(yīng)間隔2h以上。,2.12 降血糖藥,糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性,在早晨有一峰值(即黎明現(xiàn)象),非糖尿病人無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用,不論對正?；蛱悄虿∪硕加袝円构?jié)律,即在凌晨4時對胰島素最敏感,盡管如此,糖尿病人在早晨的用量還需增加,因其致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐

15、量試驗(yàn)最差),而且其作用增加的程度較胰島素更大。,磺酰脲類降血糖藥通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素，經(jīng)口服吸收后需要一定時間才能發(fā)揮降血糖作用，所以宜餐前30min服用,當(dāng)餐后血糖升高時,該類藥物的血濃度正達(dá)峰。甲苯磺丁脲的T1/2以8時給藥較長,服藥0.5h的降血糖幅度明顯大于18時給藥者。雙胍類藥物宜餐后服用,有利于刺激外周組織利用胰島素，還可減少胃腸道的刺激和不良反應(yīng)。阿卡波糖宜餐中服,可抑制食物中糖的吸

16、收。,2.13　利尿藥,氫氯噻嗪宜早上7時服用,不良反應(yīng)最少。呋塞米于上午10時服用,作用最強(qiáng)。還避免了夜間多次起夜，影響睡眠和休息。,其它類藥:,抑郁癥有暮輕晨重特點(diǎn),故5 羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀等需在清晨服用。正常人在19～20時服用鐵劑的吸收率較7～8時服用高出1倍,療效增加3～4倍。嗎啡以15時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱,21時給藥鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng);哌替啶早晨6～10時肌注較18時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。上午使用免疫