自身免疫病解讀

1、,標題,落款,,第十八章 自身免疫病Autoimmune disease,一、概述二、誘發(fā)因素與機制三、損傷機制四、防治原則,自身免疫性疾病,一、概述二、誘發(fā)因素與機制三、損傷機制四、防治原則,自身免疫性疾病,一、概述,自身免疫(autoimmunity)：在免疫耐受狀態(tài)下，一定量的自身反應(yīng)性T細胞和自身抗體普遍存在于所有個體的外周免疫系統(tǒng)中，有利于協(xié)助清除衰老變性的自身成分，對維持免疫系統(tǒng)的自身免疫穩(wěn)定具有重要的生理學(xué)

2、意義。正常生理活動本質(zhì) 自身免疫應(yīng)答,一、概述,自身免疫病(autoimmune disease)：在某些內(nèi)因和外因誘發(fā)下，自身免疫耐受狀態(tài)被打破，持續(xù)遷延的自身免疫對自身抗原產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，造成自身細胞破壞、組織損傷或功能異常，導(dǎo)致的臨床病癥。病理性疾病狀態(tài)本質(zhì) 自身免疫應(yīng)答,一、概述,自身免疫病基本特征,自身抗體和/或自身反應(yīng)性T細胞自身抗體/self-T造成組織損傷或功能障；病情的轉(zhuǎn)歸與自

3、身免疫應(yīng)答的強度密切相關(guān)；應(yīng)用免疫治療劑有效病變組織中有Ig沉淀或淋巴細胞浸潤通過血清或淋巴細胞可以被動轉(zhuǎn)移疾病；應(yīng)用自身抗原或自身抗體可復(fù)制出具有相似病理變化的動物模型,一、概述,自身免疫病分類,器官特異性IDDM、MS非器官特異性 (全身性)SLE、RA,一、概述,一、概述,自身免疫病分類(臨床科室)內(nèi)分泌科：I型糖尿?。患谞钕倌[(甲亢)和甲狀腺炎風(fēng)濕病科：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)血液科：過敏性

4、紫癲(自身免疫性血小板減少癥)消化內(nèi)科：乳糜瀉；潰結(jié)和惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎腎內(nèi)科：IgA腎病；痕瘡腎、糖尿病性腎病心內(nèi)科：風(fēng)心皮膚科：銀屑??；干燥綜合癥,一、概述二、誘發(fā)因素與機制三、損傷機制四、防治原則,自身免疫性疾病,二、誘發(fā)因素與機制,(一) 誘發(fā)因素——抗原因素隱蔽抗原釋放免疫隔離部位(immunologically privileged site)是指腦、睪丸、眼睛和子宮等在個體發(fā)育中，因免疫隔離部位抗原

5、通常不進入中樞淋巴器官，針對這些抗原的特異性T、B細胞未經(jīng)陰性選擇清除。當(dāng)因手術(shù)、外傷和感染等因素使這些抗原釋放時，誘發(fā)自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫性疾病。,二、誘發(fā)因素與機制,(一) 誘發(fā)因素——抗原因素隱蔽抗原釋放,Immunologically privilleged sites,BrainEyeTestisUterus（Fetus）Hamster cheek pouch,二、誘發(fā)因素與機制,自身抗原改變生物、物理、化學(xué)

6、因素使自身抗原發(fā)生改變，刺激自身免疫應(yīng)答。,二、誘發(fā)因素與機制,分子模擬,微生物抗原,自身抗原,,,相似決定基(或交叉抗原),,感染,,激活自身應(yīng)答,,,,損傷,二、誘發(fā)因素與機制,溶血性鏈球菌,腎小球基底膜、心肌內(nèi)膜,,急性腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病,,柯薩奇病毒,,胰島?細胞,,糖尿病,熱休克蛋白,,腎炎、慢活肝、SLE、心肌炎,分子模擬,二、誘發(fā)因素與機制,分子模擬,二、誘發(fā)因素與機制,表位擴展免疫系統(tǒng)在對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)

7、答過程中，誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加的現(xiàn)象稱為表位擴展。所增加的表位是隱蔽表位。隱蔽表位特異性T、B細胞克隆未在中樞淋巴器官遭克隆清除。如RA、MS中觀察到表位擴展的現(xiàn)象。,二、誘發(fā)因素與機制,表位擴展,抗原表位,,,優(yōu)勢表位隱蔽表位,初始接觸時后續(xù)免疫應(yīng)答中,激活免疫應(yīng)答,二、誘發(fā)因素與機制,(一) 誘發(fā)因素——遺傳因素遺傳：某些補體成分編碼基因(清除免疫復(fù)合物)的缺陷、Fas/FasL基因(T細胞凋亡)缺陷和CTLA-4

8、(免疫調(diào)節(jié))的活性下降可導(dǎo)致自身免疫性疾病。許多自身免疫性疾病的易感性與MHC關(guān)聯(lián),二、誘發(fā)因素與機制,(一) 誘發(fā)因素——其他因素性別、年齡、環(huán)境,某些自身免疫性疾病發(fā)病率有顯著的性別差異(SLE，RA多發(fā)于女性，AS多發(fā)于男性)。老年人常見SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體,影響自身免疫病發(fā)病的主要因素,二、誘發(fā)因素與機制,二、誘發(fā)因素與機制,(二) 引起免疫耐受異常的機制清除自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆的異常胸腺或骨髓微環(huán)境基質(zhì)

9、細胞缺陷?陰性選擇障礙?自身反應(yīng)性T、B細胞清除異常,免疫忽視的突破免疫忽視(immunological ignorance)是指對低水平自身抗原不發(fā)生自身免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 微生物感染微生物Ag激活DC→提呈自身Ag→激活自身反應(yīng)性T細胞→AID多克隆刺激劑細菌超抗原多克隆激活耐受性Th→輔助信號→活化自身反應(yīng)性B細胞→AID,二、誘發(fā)因素與機制,淋巴細胞多克隆激活一些微生物成分或超抗原可多克隆激活淋巴細胞(自身反應(yīng)性B細胞)

10、。EB病毒?自身抗體(抗T細胞抗體、抗B細胞抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子等)AIDS ?抗RBC抗體、抗PLT抗體,二、誘發(fā)因素與機制,活化誘導(dǎo)的細胞死亡障礙AICD相關(guān)基因缺陷。Fas、FasL基因突變?AICD障礙?自身反應(yīng)性T/B增殖失控?系統(tǒng)性自身免疫綜合征,二、誘發(fā)因素與機制,調(diào)節(jié)性T細胞功能的異常Treg的免疫抑制功能異常。,二、誘發(fā)因素與機制,MHCII類分子表達的異常非抗原提呈細胞表達出較高水平的MHCII，將

11、自身抗原提呈給自身反應(yīng)性T細胞。例：IFN-γ促胰島β細胞表達MHC II→IDDM,二、誘發(fā)因素與機制,一、概述二、誘發(fā)因素與機制三、損傷機制四、防治原則,自身免疫性疾病,三、損傷機制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細胞破壞補體依賴的細胞毒作用(CDC)補體和抗體的調(diào)理作用ADCC嗜中性粒細胞的破壞細胞作用常見疾?。鹤陨砻庖咝匀苎载氀?、血小板減少性紫癜、血型不合引起的輸血反應(yīng),三、損傷機制,自身抗體介

12、導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細胞破壞自身抗體識別并結(jié)合細胞膜上的抗原→激活補體系統(tǒng)→膜表面形成復(fù)合物→破壞細胞；結(jié)合自身抗體的細胞循環(huán)到脾臟時→被表達Fc受體的吞噬細胞清除；自身抗體包被的細胞被自然殺傷細胞（NK）→抗體依賴的細胞介導(dǎo)細胞毒作用（ADCC）殺傷；自身抗體包被的細胞→激活補體系統(tǒng)→招募中性粒細胞到達發(fā)生反應(yīng)的局部→釋放酶和介質(zhì)引起細胞損傷。,三、損傷機制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體直接介導(dǎo)細胞破壞,三

13、、損傷機制,自身免疫性血細胞減少癥的發(fā)生機制,三、損傷機制,特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點,三、損傷機制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體介導(dǎo)的細胞功能異常 抗體與細胞表面受體結(jié)合，過度刺激器官功能(如Graves病)阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能(如重癥肌無力),三、損傷機制,刺激性自身抗體(Graves 病),激動型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），

14、與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細胞分泌甲狀腺素，進而發(fā)生甲狀腺功能亢進。,三、損傷機制,甲狀腺激素調(diào)節(jié)性產(chǎn)生,甲狀腺激素不受調(diào)節(jié)地 過度性產(chǎn)生,刺激性自身抗體(Graves 病),三、損傷機制,抑制性自身抗體 (重癥肌無力),阻斷型——重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細胞對運動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進行性肌無

15、力。,三、損傷機制,重癥肌無力*抗乙酰膽堿受體抗體(抑制性自身抗體),三、損傷機制,自身抗體介導(dǎo)的組織損傷,自身抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種抗DNA和組蛋白的自身抗體，或抗紅細胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補體，造成組織細胞損傷。,三、損傷機制,自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的病理損傷,CD4+T細胞分泌的細胞因子實驗

16、性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)人類的多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機制和EAE相似CD8+T細胞的細胞毒殺傷效應(yīng)胰島素依賴型糖尿病,三、損傷機制,自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的病理損傷,實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）由CD4+Th1介導(dǎo)，人類的多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機制和EAE相似。胰島素依賴型糖尿病由CD8+T細胞介導(dǎo)。,一、概述二、病因與發(fā)病機制三、損傷機制四、防治原則,自身免疫性疾病,四、防治原則,去除引起免疫耐受異常的因素預(yù)防和控制

17、微生物感染謹慎使用改變細胞抗原結(jié)構(gòu)藥物,四、防治原則,抑制對自身抗原的免疫應(yīng)答應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素A、FK-506：抑制T細胞功能硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤：抗有絲分裂應(yīng)用CK、CKR的抗體或阻斷劑抗TNF-?抗體IL-1受體拮抗蛋白(IL-1Ra)應(yīng)用抗免疫應(yīng)答細胞表面分子抗體抗II類分子→APC抗CD3/CD4/TCR →T細胞抗BCR(AID) →B細胞,四、防治原則,重建對自身抗原的特異性免疫耐受通過口