重型肝炎的診治進(jìn)展

1、重型肝炎的診治進(jìn)展,四川省人民醫(yī)院 唐榮珍,,,,,一、概述,重型肝炎是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。,在我國引起重型肝炎的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還

2、可見于遺傳代謝性疾病。,全球HBV流行的影響,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū),,,,世界人口,60億,,20 億人具有HBV感染的證據(jù),,3–4 億人慢性HBV感染,25–40% 死于肝硬化和肝癌每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,,,,莊輝 2008.5,老年人病毒性肝炎的特點,起病緩，病情

3、發(fā)展慢，恢復(fù)也慢。自覺癥狀與病變重度不一致。 黃疸發(fā)生率較高，程度較深、持續(xù)時間較長，黃疸期約比其他年齡段的病人長一倍。膽汁淤滯較多見，占25%。合并癥及并發(fā)癥多，主要為心血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、膽結(jié)石等。,重型肝炎發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差。 ?生理功能下降，肝臟再生能力差，解毒能力、蛋白合成能力及肝糖原、維生素、藥物等的代謝功能均降低。 ?心腎等重要器官又有潛在性病變 ?免疫功能低下，易發(fā)生各種感染 ?內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)功

4、能差，易發(fā)生水電解 質(zhì)平衡紊亂。,原發(fā)性肝損傷,,腸源性內(nèi)毒素血癥,激活KUPffer細(xì)胞,肝微循環(huán)障礙,,細(xì)胞因子（TNF等）炎性介質(zhì)（PAF、LTs等）NO、內(nèi)皮素、自由基等,繼發(fā)性感損傷,慢性肝炎 肝硬化 肝癌,嚴(yán)重（大塊或亞大塊）肝壞死和凋亡,肝功能衰竭,肝炎病毒,乙醇,藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,急性肝炎,,,,,,,,,,,,,,,,二、發(fā)病機(jī)理,,二、發(fā)病機(jī)理,,（一）、原發(fā)性損傷 1、免疫

5、損傷 ?免疫反應(yīng)造成的損傷在肝衰竭的發(fā)生中起 至關(guān)重要的作用。 ? HBV致肝損傷以細(xì)胞免疫為主、體液免 疫為輔,通過分泌穿孔素等細(xì)胞漿顆粒和Fas/FasL或TNF/TNF受體系統(tǒng)等路徑而導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死和凋亡,,,,,,,,,,,,,,,ICAM-1,MHC-1,HBV-Ag,CD8,TCR,LFA-1,CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）,,,,CTL粘附、攻擊靶肝細(xì)胞模式圖,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTL,靶細(xì)胞,細(xì)胞顆粒釋放穿孔素顆粒酶,Fas Gene,壞死/凋亡,TCR,MHC-1,Fas L,Fas,?,肝細(xì)胞凋亡,又稱程序性死亡調(diào)節(jié)機(jī)制：Fas/FasL是最重要的介導(dǎo)系統(tǒng)有利于清除HBV感染肝細(xì)胞，若過度則可引起重型肝炎,,HE?400，箭頭所示為凋亡小體,2、病毒本身的作用 ?HBV重疊HAV、HCV、HDV感染; ?HBVS基因變異、前C區(qū)基因變異和C基因啟動子變

7、異均易加重肝細(xì)胞損傷引起肝功能衰竭; ?免疫抑制誘導(dǎo)性爆發(fā)性肝衰竭的成因是在嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)下HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的過度表達(dá)。,（二）、繼發(fā)性損傷 內(nèi)毒素血癥發(fā)生原因 — 腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生過多 —肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞清除內(nèi)毒素能力降低,腸源性內(nèi)毒素,↓激活肝內(nèi)外巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞↓ TNF-a、IL-I、IL-6、白三烯、血栓素、內(nèi)皮素、轉(zhuǎn)化生長因子β1、反應(yīng)氧中間物等↓細(xì)胞因子相互作用↓肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、

8、微血栓形成、肝內(nèi)微循環(huán)障礙↓肝細(xì)胞缺血缺氧性壞死和凋亡,內(nèi)毒素還可通過以下途徑致肝損傷降低肝臟腺苷酸水平和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷的比值，使能量代謝障礙；下調(diào)清道夫受體的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞的吞噬功能、致內(nèi)毒素滯留于體內(nèi)，導(dǎo)致肝臟發(fā)生微循環(huán)障礙；和脂多糖結(jié)合蛋白形成復(fù)合物后與巨噬細(xì)胞表面受體（CD14）結(jié)合，使巨噬細(xì)胞釋放各種肝損傷因子和細(xì)胞因子；,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)聚集，并激活中性粒細(xì)胞；上調(diào)共刺激分子CD80與CD86在肝

9、細(xì)胞表面的表達(dá)，參與導(dǎo)致大塊肝細(xì)胞壞死的炎癥過程；作用于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及微血管障礙，導(dǎo)致缺血缺氧性損傷。,三、分類 《病毒性肝炎防治方案》,2000中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂(一)急性重型肝炎以急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力,消化道癥狀明顯,迅速出現(xiàn)Ⅱ以上肝性腦?。桓螡嵋艚邕M(jìn)行性縮小，黃疸急劇加深或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn)者均應(yīng)考慮本??；PTa<40%并排除其它原因者。,（

10、二）、亞急性重型肝炎以急性黃疸型肝炎起病，15天至24周。出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯。黃疸迅速加深，每天上升≥17.1umol/L 或血清膽紅素大于正常值10倍。PTa<40% 并排除其它原因者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫、腦疝等）；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱腹水型。,（三）、慢性重型肝炎 慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙型肝炎病毒攜帶史；無肝病史及無HBsAg攜帶史，但有慢性

11、肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像學(xué)改變（如脾臟增厚等）；肝穿刺檢查支持慢性肝炎；慢乙型病毒性肝炎或慢性HBsAg攜帶者重疊甲型、戊型或其它肝炎病毒感染時要具體分析，應(yīng)除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亞急性重型肝炎。慢重肝起病時的臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，隨著病情發(fā)展而加重，達(dá)到重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。,亞急重和慢重肝分三期,早期：PTa≤40%～＜30%或經(jīng)病理學(xué)證實。 但未發(fā)生明顯腦病，亦未出現(xiàn)腹水。中期: 有Ⅱ

12、度肝性腦病或明顯腹水、出血趨向 （出血點或瘀斑）， PTa≤30%～＜20%。晚期：有難治性并發(fā)癥如肝腎綜合癥、消化道出血、嚴(yán)重出血趨向（注射部位瘀斑）、嚴(yán)重感染、難以糾正的電解質(zhì)紊亂或Ⅱ度以上肝性腦病，腦水腫， PTa≤20%。,分類《肝衰竭診療指南》,2006年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組；中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組制定急性肝衰竭(ALF)——起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝

13、衰竭癥候群亞急性肝衰竭(SALF)——起病較急，發(fā)病15 d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)——在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。慢性肝衰竭(CLF)——在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門靜脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。,四、診斷,極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，有出血傾向；黃疸進(jìn)行性加深，大于171umol/L；PTA≤40％；排除其他原因。,五、

14、治療,基本原則：營養(yǎng)與支持治療是基礎(chǔ)并發(fā)癥的防治是重點內(nèi)科-人工肝-肝移植綜合模式的選擇與應(yīng)用是降低總體病死率的出路早期強(qiáng)調(diào)及時診斷和早期治療，努力遏制病情進(jìn)展中期強(qiáng)調(diào)防止并發(fā)癥，為肝臟再生與自發(fā)恢復(fù)創(chuàng)造時間晚期則應(yīng)正確處理并發(fā)癥，積極為肝移植創(chuàng)造條件,（一）、一般支持治療,臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)。高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補給足夠的液體和維生素，保證每日1500

15、千卡以上總熱量。碳水化合物占60%，蛋白質(zhì)占10-15%，脂肪占25-30%。積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌 情補充凝血因子。注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正 低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒。注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防院內(nèi)感染發(fā)生。,（二）、針對腸源性毒素,改善腸道微生態(tài)減少血氨和其它毒素的吸收、預(yù)防感染 ?乳果糖 ?拉克替醇 ?雞尾酒2000 ?清潔灌腸,（三）、抗炎

16、、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)再生,保護(hù)殘存肝細(xì)胞、挽救瀕死肝細(xì)胞、 改善肝臟微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生.,易善復(fù) 易善復(fù)主要含多烯磷脂酰膽堿，與重要的內(nèi)源性磷脂一致。它們主要進(jìn)入肝細(xì)胞，以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，促進(jìn)膽汁分泌。 促進(jìn)肝組織再生。,思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）,增加膽汁的流動和排泄,轉(zhuǎn)甲基,促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復(fù)肝臟功能,,,抗氧化抗自由基,降低膽汁酸的毒

17、性,轉(zhuǎn)硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸鹽,解毒保肝,,,,思美泰®,,,丙氨化作用,促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生,,,,,,,,,,,,還原性谷胱甘肽 是含有巰基（SH）的三肽類化合物（谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），主要提供巰基。 促肝細(xì)胞生長因子（HGF）?刺激肝細(xì)胞DNA合成而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。?抑制TNF的釋放，減輕肝細(xì)胞壞死。,前列腺素E1(PGE1)?通過蛋白激酶系統(tǒng)解除核內(nèi)組蛋白對DNA合成的阻遏，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

18、?提高肝細(xì)胞內(nèi)CAMP水平抑制磷酸酯酶對肝細(xì)胞損害。?抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞釋放TNFα等炎性細(xì)胞因子以減輕肝細(xì)胞損害。?拮抗血拴素，擴(kuò)張小血管，改善肝、腎循環(huán)，降低肝腎綜合癥的發(fā)生率。,甘草素制劑通過抑制磷脂酶A 2 的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，保護(hù)肝細(xì)胞膜。甘草甜素抑制經(jīng)典途徑的激活而具有抗補體活性的作用。甘草甜素是一種具有多種生物活性三帖皂苷，有較強(qiáng)的促腎上腺

19、皮質(zhì)激素(ACTH)樣活性。 其衍生物甘草次酸具有抑制11β2HSD 酶的作用，從而使血漿氫化可的松的水平提高，發(fā)揮其類固醇樣作用。,（四）、抗病毒治療治療,HBVDNA定性陽性或定量為5log以上。 應(yīng)早期、及時用藥 應(yīng)選擇作用快速強(qiáng)效的核苷類似物,如:拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定。 阿德福韋因起效慢不適合重肝治療。干擾素因其免疫活化作用，可能導(dǎo)致病情加重，不建議使用。,國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志2006年第1期,床內(nèi)科

20、雜志2008年第5期,（五）、免疫調(diào)節(jié)治療,免疫抑制劑：腎上腺皮質(zhì)激素 近年有否定的趨勢免疫增強(qiáng)劑：胸腺素a 1、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）等。,（六）、防治并發(fā)癥,肝性腦病去除誘因：如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等。限制蛋白質(zhì)飲食。酸化腸道：乳果糖或拉克替醇口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，減少腸源性毒素吸收。減少毒性物質(zhì)吸收。降血氨：精氨酸、鳥氨酸門冬氨酸等。支鏈氨基酸治

21、療。納絡(luò)酮治療。人工肝支持治療。,腦水腫有顱內(nèi)壓增高者，給予高滲脫水劑，20％甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用； 襻利尿劑;人工肝支持治療。 肝腎綜合征大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米持續(xù)泵入；限制液體入量，24 h總?cè)肓坎怀^尿量加500～700ml；腎灌注壓不足者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容或加用特利加壓素(terlipressin)等藥物，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫；人工肝支持治療

22、。,感染肝衰竭患者常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等。感染的常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌。根據(jù)經(jīng)驗用藥。,出血對門靜脈高壓性出血患者，首選生長抑素類似物，也可使用垂體后葉素(或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物)；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)窺鏡下硬化劑注射或套扎治療止血。內(nèi)科保守治療無效時，可急診手術(shù)治療。對彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物

23、和纖維蛋白原等補充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板，可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物。,（七）、人工肝,人工肝的作用：為肝衰竭時患者的肝細(xì)胞再生創(chuàng)造時間，使可逆性肝損傷患者肝功能得到恢復(fù)，從而避免肝移植。為肝移植創(chuàng)造條件----橋梁作用，還可協(xié)助治療肝移植后的最初無功能狀態(tài)。作為輔助措施有助于行肝極量切除術(shù)，或作為肝臟特殊或應(yīng)激情況下的輔助治療手段。,人工肝適應(yīng)證：

24、各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20％～40％之間和血小板>50×10 ／L為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期。,中華肝臟病雜志2006年9月第14卷第9期,MARS®模型,血液循環(huán),白蛋白循環(huán),透析液循環(huán),透析器,,離子交換器,,活性炭吸附器),透析器,

25、,,吸附劑的吸附譜,活性碳可吸附物質(zhì)：尿素氮、肌酐、腎上腺素、葉酸、胃泌素、胍類、吲哚、尿酸、有機(jī)酸、中分子物質(zhì)、胰島素、胰高血糖素、芳香族氨基酸、膽汁酸、膽紅素、多巴胺、中短鏈脂肪酸、硫醇、酚類、蛋白結(jié)合物質(zhì)、白介素-6、TNF-α、苯二氮類、銅等。 清除較差的物質(zhì)：氨、內(nèi)毒素、游離脂肪酸等 樹脂可吸附物質(zhì)：活性碳可吸附的物質(zhì)樹脂均可吸附，活性碳不能吸附的也能吸附。某些樹脂還具有特異性吸附作用如陰離子交換樹脂對膽紅素和內(nèi)毒素

26、吸附較強(qiáng)。,,（八）、肝移植,適應(yīng)癥(1)各種原因所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳。(2)各種類型的終末期肝硬化。 禁忌證 ①難以控制的全身性感染。 ②肝外有難以根治的惡性腫瘤。 ③難以戒除的酗酒或吸毒。 ④合并嚴(yán)重的心、腦、肺等重要臟器器質(zhì)性病變。 ⑤難以控制的精神疾病。,中華肝臟病雜志2006年9月第14卷第9期,,thankyou,謝 謝！,放映結(jié)束 感謝各位觀看！,讓我們共