食管癌放化療面臨的挑戰(zhàn)與對策

1、1,發(fā)病率高死亡率高早診率低生存率低,2,,放化療最佳受益人群？,輔助化療需要嗎？,一,三,二,四,問題與挑戰(zhàn),靶區(qū)如何勾畫？,放療最佳劑量？,?,3,一、放化療最佳受益人群？,,,RTOG8501實驗123例T1～3N0～1M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機分為兩組,單放64Ｇy,,,放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次,,,4,,,5,Definitive chemoradiotherapy for T4 a

2、nd/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus,T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例 (91%) 按規(guī)定完成同步放化療。 18例 (33%) 臨床完全緩解，其中36例T4期患者有9例 (25%) 、18例非T4期有9例 (50%) 臨床完全緩解。主要毒副作用為血液學(xué)毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治療相關(guān)死亡 。

3、中位隨訪43個月，中位生存時間 9個月， 3年生存率 23%。,J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.,6,2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術(shù)3D-CRT35%同步鉑類化療中位劑量64GY（50-74GY）5Y-OS 26.3%預(yù)后因素：GTV和病灶長度,7,Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junction

4、al Cancer,CROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study,N Engl J Med 2012;366:2074-84.,March 2004 through December 2008,carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg

5、 per milliliter per minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.,8,CROSS研究,9,,,,CROSS研究,10,CROS

6、S研究,11,CROSS研究,12,CROSS研究,13,CROSS研究,14,Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapy–surgery group versus 69% inthe surgery group (P&

7、lt;0.001)A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapy,CROSS研究,N Engl J Med 2012;366:2074-84.,15,Quantifying the benefit of pathologic

8、 complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer,薈萃分析了2 2篇文獻研究結(jié)果，進展期術(shù)前行新輔助放化療結(jié)果：pCR者3年總生存為75.0％，5年總生存率為50.0％ ； 未達pCR者3、5年生存率分別為29.0％和22.6％( P< 0.025 ) 。

9、研究結(jié)論：綜合多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)行術(shù)前放化療治療進展期食管癌，術(shù)后達pCR患者3、5總生存率均明顯提高。因此，行術(shù)前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術(shù)后pCR對判 斷患者預(yù)后有重要的意義 。,Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-1001,16,同步放化療后達PET-CR者手術(shù)和非手術(shù)預(yù)后相似,17,Annals of Oncology 24:

10、 1262–1266, 2013,Association between clinical complete response andpathological complete response after preoperativechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Can

11、cer Center, Houston, USA,Background: clinCR 定義為術(shù)前同步放化療后手術(shù)前內(nèi)鏡陰性+PET陰性 pathCR 術(shù)后病理陰性,Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR.

12、 The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was sign

13、ificantly different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P < 0.001).,18,術(shù)前同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么基礎(chǔ)研究能否找到標(biāo)記,19,二、放療最佳劑量？,RTOG8501 50.4GY日本 60GY中國 教科書 60GY或更高（同步）

14、 60-70GY（根治性放療）2011衛(wèi)生部規(guī)范 50-50.4GY （同步）,,20,Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with Elective Nodal Irradiation for Stage II–III Esophageal Carcinoma,60GY,Jpn J

15、Clin Oncol 2013;43(6)608–615,,50.4GY,21,科學(xué)合理的個體化劑量應(yīng)根據(jù)腫瘤放療敏感性,22,三、靶區(qū)如何勾畫？,,23,,,24,,,1. 局部失敗和遠處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的主要原因2. 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷準(zhǔn)確性提高：PET-CT、腔內(nèi)超聲、CT3. 8501試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結(jié)預(yù)防性照射3級以上毒副作用增加，患者依從性降低4. 化療藥物對隱匿病灶的作用5. Grills等推測區(qū)域

16、淋巴結(jié)存在低劑量的放射劑量效應(yīng)，累及野照射區(qū)域淋巴結(jié)接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%,累及野照射產(chǎn)生背景,25,26,27,28,Cancer Letters 357 (2015) 69–74,29,,,30,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 術(shù)后T3 N-

17、 N+,31,RTOG PF 同步2周期，輔助2周期日本9906 PF 同步2周期，如緩解+2周期，無效改挽救性手術(shù)國內(nèi)食管癌診治規(guī)范對于鱗癌不推薦術(shù)后化療，腺癌推薦化療鱗癌要不要化療？,四、輔助化療需要嗎？,32,四、輔助化療需要嗎？,33,黃某，64歲，2008年食管中段鱗癌肝轉(zhuǎn)移TP化療6周期原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全緩解2011年原發(fā)灶復(fù)發(fā)，放療緩解2012年肝轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，化療部分緩解2013年肝轉(zhuǎn)移灶進展，肝

18、功能衰竭死亡,四、輔助化療需要嗎？,34,,既往個體化醫(yī)學(xué)存在哪些問題？,35,,,治療不足？治療過度？,36,放化療最佳受益人群？,輔助化療需要嗎？,一,三,二,四,問題與挑戰(zhàn),靶區(qū)如何勾畫？,放療最佳劑量？,放療敏感性,,,,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力,血行轉(zhuǎn)移能力,,,,,對策,,37,基于放射治療的食管鱗癌分子分型設(shè)想,1.放療敏感不易轉(zhuǎn)移 放療治愈 2.放療敏感容易轉(zhuǎn)移 遠處轉(zhuǎn)移失敗 3.放療不敏感不易轉(zhuǎn)移

19、 局部復(fù)發(fā)失敗 4.放療不敏感容易轉(zhuǎn)移 局部復(fù)發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移,,38,一、腫瘤分子分型研究概況,二、食管癌分子分型研究現(xiàn)狀,三、食管癌分子分型研究方法,四、食管癌分子分型的臨床意義,對策-食管癌分子分型與個體化治療,39,,一、腫瘤分子分型概況,隨著醫(yī)學(xué)研究進入分子水平時代，傳統(tǒng)的病理形態(tài)學(xué)診斷(金標(biāo)準(zhǔn))已不能滿足腫瘤學(xué)研究發(fā)展的需求(臨床病理)從分子水平上尋找對腫瘤的發(fā)病機制、治療手段及預(yù)后判斷有價值的標(biāo)記物進行研究已成為

20、當(dāng)前腫瘤研究的熱點（分子病理）,,40,,腫瘤分子分型 (molecular classification) 這個名詞最早出現(xiàn)于美國國立癌癥研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究項目建議書。 通過綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎(chǔ)從形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的分類體系 (molecularcharacteristics-based classification) 。,一、腫瘤分

21、子分型概況,,41,1999 年Golub 及其同事發(fā)表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537,一、腫瘤分子分型概況,,42,一、腫瘤分子分型概況,43,一、腫瘤分子分型概況,44,食管癌組織學(xué)診斷不足之處：不能反映食管癌細(xì)胞形態(tài)學(xué)異質(zhì)性;不能有效的用于

22、評估患者預(yù)后;不利于指導(dǎo)和選擇治療方案缺少分子標(biāo)記物支持和循證依據(jù)；,,,45,“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃） 生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域2006年度重大、重點項目課題清單,,46,,,47,,,48,,49,利用46對食管鱗癌的癌細(xì)胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發(fā)現(xiàn)7個MicroRNA，可以有效區(qū)分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，has-mir-25

23、、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關(guān)。,二、食管癌分子分型現(xiàn)狀,,50,生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食管鱗癌預(yù)后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。　　研制了has-mir-103/107食管鱗癌預(yù)后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預(yù)后和提高生存率的方法與組合物”，專利號200680019

24、815.8,二、食管癌分子分型現(xiàn)狀,,51,二、食管癌分子分型現(xiàn)狀,52,,,,染色體變異,分子遺傳學(xué)信息,,,,基因、蛋白表達,基因突變,基因甲基化,遺傳易感性,,線粒體異常,血清標(biāo)志物,,,,,,,,,,,,分子分型,三、食管癌分子分型方法,,53,基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用脫節(jié),三、食管癌分子分型方法,,,獲得臨床應(yīng)用極少腫瘤死亡率未明顯降低。,54,三、食管癌分子分型方法,,55,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念,三、食管癌分子分型方法,,56,四、食管

25、癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測,57,四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測,,58,四、食管癌分子分型意義1—放療敏感性預(yù)測,,59,日本學(xué)者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，結(jié)果顯示化療敏感性反應(yīng)者當(dāng)中突變型p53和野生型p53的比例分別是16.7％和65.9％，顯示突變型p53與ESCC化療敏感性降低存在關(guān)聯(lián) Blanchard等同期化放療治療57例ESCC患者， 發(fā)現(xiàn)盡管患者血清P53抗體水平與近期療效無關(guān)，多因

26、素分析結(jié)果卻顯示高濃度血清P53抗體水平是預(yù)測患者不良預(yù)后獨立因子。,Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119,四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測,,60,日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+順鉑+ 氟尿嘧啶聯(lián)合化療治療88例ESCC：其中37例為新輔助化療，結(jié)果EGFR過表達與其病理完全緩解有關(guān)( P=0.00

27、4)；在51例單純化療者中，多因素分析顯示EGFR過表達是化療敏感的獨立預(yù)測因子李強等同期化放療一線治療35例ESCC患者，EGFR陽性者完全緩解率57.7％(15 /2 6), 而陰性者僅11.1 ％(1 /9 ) ( P=0.022)，認(rèn)為EGFR可能有助于預(yù)測同步放化療敏感性,Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李強，山東大學(xué)學(xué) 報( 醫(yī)學(xué)版)2012，50：96-99,

28、四、食管癌分子分型意義2—放化療療效預(yù)測,,61,CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospit

29、al Affiliated with Shandong University, Shandong, China.,CCR7 VEGF-C 3年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率 - - 22.2% + + 63.6% + -

30、 57.1% - + 53.8%,Ann Surg Oncol. 2012 ，19(11):3606-12. 2012 IF4.12,,四、食管癌分子分型意義3—轉(zhuǎn)移潛能預(yù)測,,62,,ESCC預(yù)后評估和療效預(yù)測因子國內(nèi)外研究頗多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、sur