厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺嵩诜切〖?xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

1、肺癌靶向藥物厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺崛幈容^,,近年來，涉及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的各類研究層見疊出，證據(jù)亦越來越多。各類指南推薦的TKI治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過程中的某個階段必然會接受EGFR-TKI治療。當(dāng)然，指南也明確指出，接受EGFR-TKI治療的患者在治療前需做EGFR基因

2、檢測，EGFR陽性患者才能從中受益，并且不同的突變類型對EGFR-TKI的敏感度也有所差異。作為患者，在確定EGFR陽性的情況下應(yīng)當(dāng)如何選擇EGFR抑制劑藥物呢？他們之間有何區(qū)別？醫(yī)生為何推薦我用其中的一種？筆者是藥物研發(fā)人員，在這里對常見的厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺嶙鰝€簡單的比較和分析。,一、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),三藥均有相同的喹唑啉母環(huán),?？颂婺崤c厄洛替尼的差別僅在側(cè)鏈的開環(huán)與閉環(huán)，上市最早的是吉非替尼，其次是厄洛替尼和?？颂婺?。如下圖

3、所示：,二、藥代動力學(xué),血藥濃度與藥效的關(guān)系呈線性相關(guān)，隨著血藥濃度增加，藥效也逐漸增強(qiáng)。達(dá)到同樣血藥濃度厄洛替尼劑量為150mg，?？颂婺釣?75mg，吉非替尼為1000mg。厄洛替尼半衰期是?？颂婺岬?倍，每天僅需服藥一次，埃克替尼每天需服用三次。推薦劑量下，厄洛替尼治療濃度是吉非替尼的4倍,并優(yōu)于?？颂婺?，谷底濃度也最高。?？颂婺岱骞葷舛炔▌哟螅帩舛炔环€(wěn)定。厄洛替尼較吉非替尼生物利用度高(F值)。時量曲線下面積(AUC)是

4、表示藥物吸收入血液循環(huán)量的最好指標(biāo)。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。厄洛替尼在每日口服150mg時有最高血漿濃度，而150mg厄洛替尼與700mg吉非替尼有相同藥物動力學(xué)。,,IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低。厄洛替尼IC50值最低，誘導(dǎo)能力最強(qiáng)，療效作用更好。如下圖所示：,三、臨床療效,從臨床研究的的數(shù)量上來看，上市較早的厄洛替尼和吉非替尼一線，二線，維持等研究多，而上市較晚的?？颂婺醿H有二線I

5、COGEN研究。如下圖所示：,,厄洛替尼臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)量是吉非替尼2倍，結(jié)論相對更全面可靠。在一線治療晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較吉非替尼有一定優(yōu)勢。?？颂婺崮壳霸诖朔矫娌o相關(guān)一線研究。在臺灣晚期非小細(xì)胞肺癌吉非替尼和厄洛替尼的比較的多中心逆溯型研究中，1122個患者入組，其中厄洛替尼組407人，吉非替尼組715人。該研究表明，厄洛替尼組生存優(yōu)于吉非替尼組。厄洛替尼組和吉非替尼組的疾病控制率分別是65.8%和58.9%（P=0.02

6、5）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位無進(jìn)展生存期分別是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼組和吉非替尼組的中位總生存期分別是10.7月和9.6月（P=0.013）。,,在?？颂婺醰s吉非替尼III期臨床雙盲對照試驗(yàn)（ICOGEN試驗(yàn)）中，?？颂婺崤c吉非替尼療效相似，?？颂婺嵩赑FS、ORR、OS及不良反應(yīng)上均優(yōu)于吉非替尼。如下圖所示：,四、不良反應(yīng),三藥的不良反應(yīng)類似，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚潰爛、肝功能異常、出

7、血、呼吸困難、間質(zhì)性肺炎等，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從高到低依次為厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷?五、總結(jié)及思考,平均9個月左右，EGFR-TKI治療即會出現(xiàn)耐藥跡象，患者耐藥后疾病往往迅速進(jìn)展。因此，EGFR-TKI耐藥是一個非常棘手的，也迫切需要解決的臨床問題。隨著研究的深入，EGFR-TKI耐藥的分子機(jī)制逐漸清晰，越來越多的針對腫瘤耐藥機(jī)制或作用于其他相關(guān)信號通路的靶向藥物逐漸進(jìn)入臨床。被稱為EGFR-TKI第一耐藥機(jī)制的T790M突

8、變耐藥研究甚多，2014年的ASCO會議也發(fā)表了針對T790M突變耐藥藥物AZD9291、CO-1686的研究成果，這些藥物預(yù)計在2016年可以上市。,,另一種耐藥機(jī)制就是C-Met，目前關(guān)于C-Met抑制劑的I期臨床研究已經(jīng)啟動，療效明確，在未來的II期臨床中，將特異選擇C-Met擴(kuò)增或者高度表達(dá)的患者，預(yù)期C-Met抑制劑的有效率會達(dá)到40%以上。此外，KRAS突變耐藥也引起關(guān)注。KRAS是EGFR通路下游的效應(yīng)因子，突變型KRA

9、S基因編碼異常的蛋白會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，且不受上游EGFR信號影響。目前關(guān)于KRAS抑制劑藥物安卓?。ˋntroquinonol）的II期臨床研究也正在進(jìn)行中，安卓健作為全球針對RAS基因唯一在研靶向藥物，該試驗(yàn)吸引了全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，預(yù)計2015年年底可發(fā)表研究成果。,厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺嵩诜切〖?xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用,,無論是作為一線還是二、三線治療，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對部分晚期非小細(xì)胞

10、肺癌（NSCLC）患者有效，尤其對女性、不吸煙者、腺癌患者和亞洲人群益處明顯。EGFR-TKI制劑用于臨床晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療，三個問題首先需明確：用什么？誰用藥？何時用？相對于吉非替尼，厄洛替尼有以下優(yōu)勢。,用什么？,首先，EGFR-TKI制劑不同劑量設(shè)計導(dǎo)致血藥濃度不同，推薦劑量下，厄洛替尼血藥谷濃度約為吉非替尼的9倍。其次，對EGFR野生型腫瘤，厄洛替尼可能較吉非替尼更有效。對EGFR野生型NSCLC，二線厄洛替尼與

11、化療的總生存期（0S）相當(dāng)，厄洛替尼顯示獲益趨勢；相反，在EGFR野生型NSCLC患者中，吉非替尼與安慰劑相比無獲益趨勢。再次，厄洛替尼有更好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶控制，對初始吉非替尼治療有效后發(fā)生腦和軟腦膜轉(zhuǎn)移者，厄洛替尼是一個合理的治療選擇。,,對5個中心接受厄洛替尼或吉非替尼的1122例晚期NSCLC患者行回顧性分析 結(jié)果：厄洛替尼組中位OS（10.7個月對9.6個月，P=0.013）和中位無進(jìn)展生存期（PFS，4.6個月

12、對3.6個月，P=0.027）顯著優(yōu)于吉非替尼組；厄洛替尼的良好療效在主要臨床亞組中均有體現(xiàn)，包括不吸煙或曾輕度吸煙的腺癌患者和男性、吸煙、非腺癌患者（預(yù)后差的亞組）。,誰用藥？,關(guān)于接受治療患者的選擇，EGFR突變是須考慮的主要因素。對EGFR狀態(tài)未知的患者，可考慮應(yīng)用厄洛替尼。對EGFR活化突變者，有CNS轉(zhuǎn)移者應(yīng)選用厄洛替尼，無CNS轉(zhuǎn)移者則厄洛替尼或吉非替尼均可。EGFR野生型患者，一般用厄洛替尼治療。如標(biāo)本不合格或EGFR狀態(tài)

13、未知，則考慮選擇厄洛替尼治療。,何時用？,厄洛替尼可作為伴EGFR活化突變患者的一線治療，在未接受過化療的晚期NSCLC患者中，應(yīng)用厄洛替尼者的中位PFS可達(dá)13.1個月。厄洛替尼用于二線治療的療效也已得到研究證實(shí)。 與吉非替尼相比，接受厄洛替尼治療（一線或二線）的中國晚期NSCLC患者控制率更高，PFS和OS更長。,至于藥物的選擇,目前可用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療的EGFR-TKI制劑靶向藥物主要有厄洛替尼、吉非替尼和?？?/p>

14、替尼，厄洛替尼與吉非替尼系進(jìn)口藥物，價格較高、病人治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)重，鹽酸?？颂婺崾怯烧憬愡_(dá)藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的以表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子靶向抗癌新藥，屬國家1.1類新藥，目前已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文。更關(guān)鍵的是?？颂婺岬闹委熧M(fèi)用遠(yuǎn)比厄洛替尼與吉非替尼低，據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士介紹：埃克替尼的Ⅲ期臨床研究（ICOGEN研究）直接與吉非替尼進(jìn)行了頭對頭的比較，結(jié)果顯示二者療