肺真菌病的診治

1、肺真菌病的診斷和治療,概述：★近年來真菌感染顯著增加?！锷畈空婢≌揭嫱{到患者的健康?！锓尾空婢握婢≌純?nèi)臟真菌感染的首位?！锓握婢〉呐R床診斷面臨不少問題， 病情易被原發(fā)病所掩蓋，容易誤診或漏診?！锓握婢〉闹委熞裁媾R諸多問題?！锊∏槎鄧来?，死亡率高，予后差。,關(guān)于真菌和真菌的一些基本概念 ★真菌與細菌不同：真菌有細胞核、核膜和染色體,細菌只有單個 染色體, 而

2、無真正的細胞核和核膜；真菌可有有性生殖或無性生殖；各種孢子有其分類學(xué)上的特點； 在自然界可為一種形態(tài)，在宿主內(nèi)可形成另一種形態(tài)。,★生物學(xué)性狀絲狀霉菌型：組織及培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長，如曲霉菌、毛霉菌、青霉菌等;酵 母型和酵母樣型：組織及培養(yǎng)基中均為芽 生孢子，一般無菌絲，如隱球菌、念球菌等 ； 雙相型真菌：不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀，隨條件相互變更，大多數(shù)致病性真菌為為雙相型。,★真

3、菌的形態(tài)學(xué)特點真菌的營養(yǎng)體包括菌絲和菌絲體，前者由成熟的孢子在基質(zhì)上萌發(fā)、形成一根根有或無橫隔膜的管形絲狀體；后者為菌絲繼續(xù)生長和不斷分支而長成豐茂的菌絲團。菌絲體分為營養(yǎng)菌絲體(潛入基質(zhì)專司吸收和綜合養(yǎng)料)和生殖菌絲體(產(chǎn)生孢子或有生殖器官的菌絲體)。孢子為從母體上脫落下來的單細胞繁殖體，分為有性孢子(由經(jīng)兩性細胞配合產(chǎn)生)和無性孢子(由菌絲分化或在孢子囊內(nèi)形成的稱為無性孢子。孢子抵御不良環(huán)境條件的能力強于母體。子實體則為產(chǎn)

4、生孢子的組織體。,真菌感染的病原學(xué)分類 ◆按真菌的致病性分類致病性深部真菌，如組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等，可使正常宿主患病，常經(jīng)呼吸道感柒，予后較好，但也有危重病例;條件致病性真菌，如隱球菌、念珠菌、曲菌、毛霉菌等?；颊叱Ｓ谢A(chǔ)疾病或有誘發(fā)因素，使免疫力低下，無地域性分布，病情和預(yù)后與宿主免疫和防御機能損害程度有關(guān)。,◆按病原菌生長特性分類： 酵母菌組 在組織和培養(yǎng)基內(nèi)為芽生孢子，無菌絲，呈乳酪樣生長

5、，主要有隱球菌屬，以新隱球菌最有臨床意義。酵母樣菌組 在組織內(nèi)以菌絲為主，在培養(yǎng)基內(nèi)則為芽生孢子，呈乳酪樣生長，主要有念珠菌屬，其 中 以白色念珠菌最多見，次為熱帶念珠菌，還有近光滑念珠，近平滑念珠菌以及克魯斯念珠菌等。雙相菌組 在組織內(nèi)或37℃培養(yǎng)基中呈孢子型，在自然界呈菌絲體。主要有組織胞漿菌、皮炎芽生菌和球孢子菌等。霉菌組 在組織及培養(yǎng)基內(nèi)均呈菌絲型生長，主要有曲菌屬、毛霉菌科等，煙曲菌為曲菌病中最常見的致病菌。,肺

6、真菌病的分類和感染途徑 肺真菌病大多數(shù)(75%以上)繼發(fā)于有嚴重疾病者，如白血病、惡性腫病、嚴重感染、器官移植、AIDS等。臨床上可以分為： 內(nèi)源性真菌引起的肺真菌病 曲菌引起的肺真菌病 機會性肺真菌病 健康人發(fā)生的肺真菌病,內(nèi)源性真菌引起的肺真菌病 正常人口腔和上呼吸道內(nèi)寄生的真菌，如念珠菌屬和放線屬等，由于口腔衛(wèi)生差,機體免疫、防御機能下降，吞咽障礙時，誤吸入肺而

7、發(fā)病。如肺念珠菌和放線菌病等。,曲菌引起的肺真菌病 由吸入曲菌孢子引起過敏反應(yīng)或侵犯肺組織引起發(fā)病，較常見。病理表現(xiàn)分： ★定著型：肺結(jié)核凈化空洞，氣腫皰囊腔內(nèi)、支氣管斷、殘端縫線處發(fā)生的曲菌病; ★過敏性肺臟炎、過敏性支氣管、肺曲菌病等; ★ 組織入侵型 急性曲菌性肺類、肺膿腫、肺梗塞 以及慢性壞死性肺曲菌病等。,機會性肺真菌病 幾乎全為機會性真菌感染

8、，均為繼發(fā)性真菌病,多與下列危險因素有關(guān)：基礎(chǔ)疾病 血液系腫瘤、其他各種惡性腫瘤等； 激素和免疫抑制劑的應(yīng)用； 抗生素的應(yīng)用，特別是廣譜抗菌藥物的長期應(yīng)用和不合理應(yīng)用等。,健康人發(fā)生的肺真菌病 即原發(fā)性肺真菌病，如隱球菌病、球孢子菌病、組織孢漿菌病和毛霉菌病等，以往臨床上少見。 近年 個案報告有增多，患者多為青壯年，常因直接吸入病原菌而發(fā)病。,肺真菌的臨床病型 可分為：定著型(菌球) 以曲菌球為

9、代表，多為煙色曲霉菌。肺炎、肺膿腫、肉芽腫型 煙色曲菌多見，白色念珠菌、隱球菌、奴卡氏菌、放線菌等也可引起。梗塞型 由毛霉菌、Absidia Rhigopus等藻菌類和煙色曲菌等致病。過敏型 除煙色曲菌外，其他曲菌屬和真菌也能引起。胸膜型 以白色念珠菌和曲菌屬多見， 奴卡氏菌病、隱球菌病、放線菌病也可引起。,肺真菌病的診斷 臨床上根據(jù)病史、癥狀體征、X線、實驗室手段以及一 些特殊檢查方法多

10、能得到確診，但有時診斷困難，特別是伴有各種復(fù)雜或嚴重基礎(chǔ)疾病時，并容易誤診。,●癥狀體征 肺真菌病一般多由一系列癥狀體征，但缺乏特異性，不能藉此診斷。常見癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰和咯血等。胸部體查可以聞及干、濕羅音，有時有肺實變和胸液體征。,●胸部X線 表現(xiàn)呈多形性，如肺紋理增重、班點或班片狀陰影、彌漫性小結(jié)節(jié)、塊影、空洞、肺不張和實變以及胸腔積液征等。較易誤診為支氣管炎

11、、細菌性肺炎、肺癌、肺結(jié)核等。有時發(fā)現(xiàn)典型的曲菌球，是臨床診斷肺曲菌病的有力依據(jù)。,●有關(guān)病史 詳細的有關(guān)病史常對診斷肺真菌有重要參考價值,也可提供診斷肺真菌病的線索和依據(jù)。 ☆基礎(chǔ)疾病 肺真菌病患者常有肺部或和肺外等基礎(chǔ)疾病。呼吸系統(tǒng)的基疾病包括有COPD、支氣管擴張癥、肺癌、肺結(jié)核或塵肺等；肺外疾病主要見于惡性腫瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒癥、結(jié)締組織病和大

12、面積燒傷等。艾滋病也是并發(fā)肺真菌病的基礎(chǔ)疾病，我國艾滋病的感染和發(fā)病者，增長明顯，應(yīng)于重視。,☆誘發(fā)因素 (危險因素) 誘發(fā)因素不少為醫(yī)源性的，如常見的有長期使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物、器官移植、血液透析、多次輸血、嗜中性粒細胞減少、各種創(chuàng)傷性檢查和處置，如氣管插管和切開，機械通氣、各種體腔導(dǎo)管的插入和留置以及長時間重癥監(jiān)護病房留住和念珠菌的移生繁殖等。,☆其他病史

13、 職業(yè)史和接觸史對肺真菌病的診斷也有重要價值，某些職業(yè)易接觸高濃度的真菌孢子，如飼鴿、釀造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。農(nóng)民翻動大量發(fā)霉的谷草可吸入大量"嗜熱放線菌"孢子而發(fā)病。到真菌流行地區(qū)旅游，進入蝙蝠等動物棲息的巖洞，接觸鴿糞等有關(guān)病史。均有利于提供對各種肺真菌病的診斷線索。,●肺真菌病的病原學(xué)檢查 由于本病的臨床癥狀、體征以及X線檢查均缺乏明顯特異性，因此肺真菌的確診主要靠實驗室病原學(xué)

14、檢查。.,一般原則與方法條件性致病菌是人體正常寄植菌，口咽部、糞、尿等標本檢出念菌等條件性致病真菌時，不應(yīng)輊易診斷為深部真菌病，必須結(jié)合臨床其他各個方面，才能考慮診斷是否成立； 數(shù)條件性致病真菌病多與細菌感柒并存，故對深部真菌感染的診斷有賴于痰、支氣管分泌物、血液、腦脊液、尿液、糞便等進行直接涂片、培養(yǎng)以及必要的病理檢查； 直接涂片檢查簡易行，對早期診斷有重要意義，如對標本直接念珠菌檢查，陽性率較高，腦脊液墨質(zhì)柒色對隱球菌菌檢出

15、率可達50%有確診意義：病原菌的培養(yǎng)是診斷深部真菌病的重要依據(jù)，但必須要有好的質(zhì)量控制，才能提高陽性率和準確率。,1 標本采集必須保證質(zhì)量，要嚴格按照無菌操作規(guī)程； 2 保證有一定數(shù)量，一般腦脊液、痰液、血液和骨髓不應(yīng)少于5ml，胸液不少于20ml； 3 標本應(yīng)置于無菌容器內(nèi)，并立即送檢； 4 結(jié)合臨床，對不同真菌，對多種培養(yǎng)基應(yīng)有所選擇，標準培養(yǎng)基為沙保培

16、養(yǎng)基，培養(yǎng)時間至少4周； 5為抑制標本中其他細菌和真菌的污柒，可酌情在培養(yǎng)基中加入放線菌酮和氯霉素，或青霉素和鏈霉素等，但須注意放線菌酮可抑制隱球菌，氯霉素可抑制諾卡菌的生長。 深部真菌病的診斷不能以痰、尿、糞等1次涂片或培養(yǎng)陽性結(jié)果為準，必須結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、存在誘發(fā)和危險因素，反復(fù)進行多次真菌涂葉和培養(yǎng)，且多次陽性均為同一菌種時，才可確診；,●組織病理檢查 組織病理檢查，是深（肺）部真菌

17、病的重要診斷方法、活組織來自纖支鏡刷、活檢，經(jīng)皮針吸活檢，經(jīng)皮肺活檢等，標本送病檢時，另一分同時送培養(yǎng)； 病理組織學(xué)檢查時，選擇合適的柒色法至關(guān)重要，嗜銀柒色法可用于各種真菌檢查，PAS柒色法常用于皮炎芽生菌、球孢子菌、隱球菌等檢查，因此，臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)生溝通，十分重要。,●免疫血清學(xué)檢查 方法較多(見表)，在許多深部真菌病應(yīng)用也很廣泛，具有臨床診斷參考價值。近年來分子生物學(xué)技術(shù)己用于檢測深部真菌病原學(xué)，如白

18、色念珠菌的DNA探針，組織胞漿菌核基因探針、PCR方法、限止性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)分析(RFLP)等，缺點是結(jié)果難以鑒別其為寄植菌抑或感柒菌。有的其檢測結(jié)果的特異性和準確性均有待進一步研究。,常見深部真菌感染實室檢查所見表 常見深部真菌感染實室檢查所見,.,肺真菌病的治療 ★控制基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素肺真菌病大多在基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的基礎(chǔ)上發(fā)生，因此積極控制基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素、提高機體局部和全身免疫能力對于治療肺真菌病

19、十分重要。糾正低蛋臼血癥；改善營養(yǎng)狀況；停用糖皮質(zhì)激素或減量；停用或調(diào)整抗生素或針病原菌改用窄譜抗生素；加強醫(yī)療器械和各種處置材料的消毒等。,★抗真菌藥的應(yīng)用 ☆兩性霉素B和含脂類制劑 兩性霉素B系多烯類抗生素，通過選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇（甾醇）相結(jié)合，使細胞膜通透性增加，細胞內(nèi)物質(zhì)外漏而起抑制和殺滅真菌作用，為廣譜抗真菌藥，該藥應(yīng)用歷史己久，迄今仍是深部真菌病，特別是嚴重深部真菌感柒的首選藥物

20、，但由于各種嚴重副作用，影響和限止了它的應(yīng)用。近年來脂質(zhì)體 兩性霉素B己應(yīng)用于臨床，該藥有三種劑型即： 兩性霉素B脂質(zhì)體劑型（AmBisome）； 兩性霉素B含脂復(fù)合物（ABLC），商品名Abelcet； 兩性霉素B膠體分散（ABCD），商品名Amphocil。,亠,所有這些制劑給藥后主要分布于體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的臟器，如肝、脾等，減少了腎組織內(nèi)藥物聚集，減少了腎毒性，故可適當加大劑量，以提高療效。對曲霉菌、插散性念珠菌病、原

21、發(fā)性或艾滋病的隱球菌性腦膜炎等嚴重感柒療效較好。適用于深部真菌感染并顯著腎功能損害者、難治性侵襲性真菌感柒或不能耐受兩性霉素B或紐普通型兩性霉素B治療失敗者。一般脂質(zhì)兩性霉素B劑型用量成人為3-5mg/kg，不良反應(yīng)特別是腎毒性要較普通型兩性霉素B劑型輕和低。,投藥方法：初始1~5mg試用，逐日或隔日增加5mg，增至0.5~1mg/kg,每日或間日給藥，累積量1.5~3.0克，療程1~3月或視病情；5%GS稀釋，濃度不超過10mg

22、/100ml,在2~6小時（20~30滴/分），避光滴注。 毒性防止辦法：AmB滴液中加入2~3mg地塞米松可減少即刻反應(yīng)；與其他抗真菌藥聯(lián)用，減少AmB劑量；定期復(fù)查肝、腎功能、ECG、血像離子。護肝、營養(yǎng)心肌、補鉀；Bun.Cr值超過正常值1倍，可隔日給藥、減量或停藥。,☆吡咯類（三唑類）抗真菌藥 吡咯類（三唑類）抗真菌藥有氟康唑和伊曲康唑等，它可干擾真菌細胞膜生物合成（抑制甾醇合成），發(fā)揮抗真菌

23、作用。氟康唑水溶生高，蛋白結(jié)合率低，半衰期長，體內(nèi)分布廣，可通過血-腦屏障，己廣泛應(yīng)用于臨床，對念珠菌、新型隱球菌、等有較強抗真菌活性，但對組織胞漿菌、球孢子菌和芽生菌病作用較差，副作用較輕，常與 兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用以提高療效或減少兩性霉素B劑量，或作為 兩性霉素B的替代用藥。伊曲康唑?qū)η咕?、新型隱球菌有較高療效。 劑量：氟康唑成人每日200-400mg，每日給藥一次，可 口服或靜脈給藥，療程較長，視病情而定；尹曲康唑

24、為口服用藥，成人深部真菌病 一般劑量 為每日200-400mg，療程視病情而走。,☆5-氟胞嘧啶 影響真菌細胞核酸代謝起抗真菌作用。一般與其他抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效或減后者用量，以減輕副作用?！钇渌幬锏膽?yīng)用 奴卡菌感柒首選磺胺嘧啶或復(fù)方磺胺異惡唑，如對磺胺過敏或腎功能不全及腎移植者可用頭孢噻肟聯(lián)合亞胺培南治療，療程要長，以防疾病反復(fù)和復(fù)發(fā)。對放線曲病可用大劑量青霉素靜脈點滴。

25、對于過敏性支氣管-肺曲病，還同時可用糖皮質(zhì)激素，以緩解癥狀，縮短療程。,抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用觀點： 尚缺乏一致。目的：重癥感柒、耐藥和減少藥物毒性。聯(lián)合方式： 1.兩性霉素B+氟康唑 能明顯縮短兩性霉素B療程，減少該藥的嚴重毒性，但兩藥可能發(fā)生拮抗，應(yīng)慎重采用； 2.兩性霉素B+5-氟胞嘧啶 ； 3.氟康唑 + 5-氟胞嘧啶 。 2、3兩種用法存在一定潛在問題， 5-氟

26、胞嘧啶 引起粒細胞減少和胃腸毒性。該藥幾乎全由腎分泌排泄，影響腎毒性和該藥的腎廓清下降。,抗真菌藥物的予防性應(yīng)用 關(guān)于抗真菌藥物的予防性應(yīng)用，意見不統(tǒng)一，多數(shù)專家認為：對具有2個或以上深部真菌感柒危險或誘發(fā)因素的感柒性疾病患者，極有可能發(fā)生真菌感染者，特別是有真菌寄植的患者；經(jīng)抗生素治療無效的危重非粒細胞缺乏的患者；在其痰、尿等標本中發(fā)現(xiàn)假絲酵毋菌寄植時應(yīng)進予防性抗真菌治療，,也有主張用于發(fā)生念珠血癥可能性較

27、大的非粒細胞減少的患者或處于血管區(qū)留有導(dǎo)管正在給予高營養(yǎng)液體；或從2以上培養(yǎng)分離到念珠菌以及做過腹腔內(nèi)復(fù)朵手術(shù)或骨髓移殖以及其他器官移殖須用大量抗生素和免疫抑制者等。 手術(shù)或骨髓移殖以及其他器官移殖須用大量抗生素和免疫抑制者； 以及惡性腫瘤、血液病化療患者等。 予防性用藥首選氟康唑，意見較一致，成人一般劑量為100-200mg。,抗真菌藥物的耐藥 近年來抗真菌藥的耐

28、藥日趨突出，給治療帶來困難，尤其HIV感染患者，出現(xiàn)念珠菌對兩性霉素B耐藥，新型隱球菌對氟胞嘧啶藥。此外，某些念珠菌對氟康唑耐藥，其中最突出的是克柔念珠菌和光滑念珠菌。 對氟康唑耐藥的曲霉屬和光滑念珠菌，可選用伊曲康唑或兩性霉素B或兩性霉素B與5-氟胞嘧啶聯(lián)用。,外科手術(shù)治療 臨床上有的肺真菌病須配合外科手術(shù)治療，其指征包括：較大空洞或膿腫形成而藥物治療效果不顯；曲菌球伴反復(fù)大咯血；肺部結(jié)

29、節(jié)影與腫瘤不能鑒別時；放線菌病并發(fā)膿胸或胸壁竇道時；由于真菌病變（如球孢子菌?。┮饸獾廓M窄時，考慮氣管內(nèi)放置支架、氣管切開或手術(shù)切除；另有人主張對肺毛霉菌病，由于它具有血管阻塞，組織潰爛等病理特點，藥物治療難以奏效，故對有手術(shù)條件的弧立病灶，應(yīng)考慮手術(shù)切除。 對于進行手術(shù)治療的肺真菌病病人，術(shù)前術(shù)后采 取有針對性抗真菌藥物治療，至關(guān)重要。,附錄1 肺真菌病早期經(jīng)驗性治療,基礎(chǔ)疾病 +誘發(fā)