正方制藥——米格

1、米格列奈與 2型糖尿病,內(nèi)容,米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),一、糖尿病概述,（一）流行病學(xué),糖尿病已成為人類第四大死因，全球每年有超過380萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥。目前全世界有超過2.46億人患有糖尿病，其中2015年世糖日最新統(tǒng)計(jì)中國糖尿病確診人數(shù)已高達(dá)1.14億，是世界第一糖尿病大國。隨著工業(yè)化的進(jìn)展及生活方式的轉(zhuǎn)變，我國近20年來糖尿病發(fā)病率增長了5倍多，是全球增長最快的國家之一。,糖尿病概述

2、,在我國患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它類型糖尿病僅占0.7%。,糖尿病概述,國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)和世界衛(wèi)生組織于1991年將每年的11月14日定為“世界糖尿病日” ！2009年至2013年，世界糖尿病日的主題都定為“糖尿病預(yù)防與教育”。,糖尿病概述,（二）口服降糖藥物,其中，促胰島素制劑格列奈類是近幾年市場(chǎng)廣為推廣應(yīng)用的新藥,糖尿病概述,（三）糖尿病藥物銷售市場(chǎng)簡析,據(jù)IMS He

3、alth數(shù)據(jù)顯示，2008年，世界抗糖尿病藥市場(chǎng)已達(dá)272.67億美元，同比上一年增長了12.29% ，抗糖尿病藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì),據(jù)SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所數(shù)據(jù)顯示，2008年國內(nèi)抗糖尿病用藥市場(chǎng)銷售額已達(dá)到了85.20億元，比上一年增長了13.68%，增幅高于全球。,糖尿病概述,從上表可以看出，近年來格列奈類逐漸被患者所接受，市場(chǎng)占有率逐年上升，2008年，其市場(chǎng)份額已擠身 前三名,米格列奈鈣概述,1.　概述,化學(xué)結(jié)構(gòu),中

4、文化學(xué)名稱為：二-（2S）-2-芐基-3-（順-全氫化異吲哚-2-羰基）丁酸鈣二水合物,二 、米格列奈鈣的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用,,米格列奈于1992 年由Sato 等人合成,是繼瑞格列奈、那格列奈后的第3 個(gè)新型苯甲酸衍生物類降糖藥。 米格列奈首先于2004年在日本上市，商品名Glufast，分5mg及10mg兩種規(guī)格，為片劑。 目前SFDA僅批準(zhǔn)一家企業(yè)生產(chǎn)米格列奈：煙臺(tái)正方制藥有限公司的10mg膠囊。 作為

5、早期及輕重度Ⅱ型糖尿病患者的一線治療藥物，具有“體外胰島”之美稱。,米格列奈鈣的藥理學(xué),2. 作用機(jī)理米格列奈選擇性識(shí)別β細(xì)胞ATP－K＋通道的磺脲類受體1（SUR1）ATP－K＋通道關(guān)閉細(xì)胞膜電壓依賴性通道去極化細(xì)胞膜上鈣離子通道開放，引起Ca2+內(nèi)流胰島素囊泡顆粒濃度升高、分泌,米格列奈鈣的藥理學(xué),3. 藥代動(dòng)力學(xué)1）吸收 主要吸收位置：十二指腸及空腸 健康成年男子以5、10及20mg餐前單次口服給藥，給藥后0

6、.23～0.28小時(shí)達(dá)最高血漿中濃度（Cmax），半衰期（t1/2）約1.2小時(shí)。2）分布 全身各組織均可分布，選擇性識(shí)別胰島。3）代謝 主要通過肝臟酶系與葡萄糖醛酸結(jié)合。4）排泄 主要以尿液形式排出,米格列奈鈣的藥代動(dòng)力學(xué),米格列奈的體內(nèi)動(dòng)態(tài)特征:米格列奈在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，吸收、消除速率呈現(xiàn)劑量非依賴性。,消化道,,肝臟（葡萄糖醛酸）,,,膽汁(大鼠61~65%，48hr),

7、再吸收,吸收(大鼠100%，人體>93%,口服米格列奈,,,,糞,尿,大鼠82~89%，48hr,大鼠(♂63%,♀33%，168hr)犬（61%，168hr)人（6%，144hr),,循環(huán)系統(tǒng),組織,大鼠(♂37%,♀66%，168hr犬（32%，168hr)人（93%，144hr),,呼吸（人：0.08%，24hr),,米格列奈鈣的臨床應(yīng)用,1.　米格列奈聯(lián)合胰島素治療 1）Yoshihara最先研究了米格列奈

8、聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病患者。30名需胰島素強(qiáng)化治療患者接受餐前服用20mg米格列奈+胰島素治療（每天一次），其中15名接受米格列奈治療患者血糖控制水平與接受胰島素強(qiáng)化治療組相近，另15名血糖控制較強(qiáng)化治療組加重。那些接受米格列奈治療血糖控制良好的患者多數(shù)為年輕及肥胖患者，而且有效組每千克體重所需胰島素的量要低于無效組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后，聯(lián)合治療有效組的HbA1c的水平與強(qiáng)化治療組水平相近。由此，他們認(rèn)為，米格列奈聯(lián)合胰島素

9、有益于控制2型糖尿病空腹及餐后血糖，且持續(xù)有效，但仍需進(jìn)一步深入研究。,,,米格列奈+胰島素,強(qiáng)化胰島素,治療后2~6月，二者的HbA1c較治療前明顯下降（P<0.01)同一時(shí)間點(diǎn)，兩個(gè)治療組間的HbA1c差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,米格列奈鈣的臨床研究,2）Yamada等人后來研究發(fā)現(xiàn)，60例型糖尿病患者前3個(gè)月接受混合胰島素治療（每天2次），接下來的12周在不改變胰島素用量于午餐前給予10mg米格列奈或90mg那格列奈，最后12周又恢

10、復(fù)到前3個(gè)月治療方案。米格列奈組或那格列奈組治療12周后HbA1c水平明顯改善（P<0.01)，停藥后其水平又恢復(fù)到基線值。,HbA1c（*p<0.01, **p<0.005）,餐后血糖,米格列奈鈣的臨床研究,2.　單藥治療1）Yokoyam等人研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者餐前服用10mg標(biāo)準(zhǔn)量米格列奈，可以使患者餐后血糖降低，胰島素分泌增加。3個(gè)月后，其HbA1c及1，5-脫水山梨醇，較用藥前明顯改善，而尿白蛋白排泄

11、率不變A：血糖；B：血清中胰島素 兩圖表明米格列醇與米格列奈均能明降低血糖，后者具促胰島素分泌作用,米格列奈鈣的臨床研究,2）王廣宇等采用雙盲雙模擬隨機(jī)平行實(shí)驗(yàn)方法,進(jìn)行為期18 周的臨床研究,結(jié)果顯示,米格列奈治療后,除空腹及餐后2h 血糖明顯下降( 下降值分別為1130mmol/ L 、2165mmol/ L) 外,Ins 及2hIns 也明顯下降, HbA1c 亦下降顯著(下降值1.29 %) ,而那格列奈治療組

12、在治療前后胰島素水平下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,米格列奈鈣的臨床研究,3）呂肖鋒等研究了218例2型糖尿病患者為期16周的臨床研究，結(jié)果顯示， HbA1c米格列奈組較治療前下降了1. 44 % ,那格列奈組下降了1. 41 %。餐后2 h 血糖米格列奈組較治療前下降了2. 43 mmol/L ,那格列奈組下降了2. 16 mmol/L 。二組間無差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,米格列奈鈣的臨床研究,4）最近，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院高鑫等人對(duì)291例2型糖尿病

13、患者單用米格列奈或那格列奈進(jìn)行了觀察。研究結(jié)果為服用10~20mg米格列奈3個(gè)月后，HbA1c下降了0.53 ± 1.08%，5個(gè)月后下降了0.77 ± 1.06%，而那格列奈分別為0.58 ± 1.04%和0.71 ± 1.12%。二者均能很好的控制老年人及中度2型糖尿病患者血糖。,圖為兩個(gè)治療組在治療3個(gè)月及5個(gè)月，HbA1c達(dá)到預(yù)定目標(biāo)（<7.0%)的患者比例。,米格列奈鈣治療2型糖尿

14、病的優(yōu)勢(shì),（一）起效快，持續(xù)時(shí)間短Tmax 為0.23～0.28 小時(shí),T1/2 為1.19～1.24 小時(shí),與用藥量無關(guān)起效稍快于瑞格列奈及那格列奈,米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),(二)促胰島素分泌，療效強(qiáng),降糖效果顯著1.餐前向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物給予米格列奈(0.1 和3mg/ kg) 、那格列奈(25 、50 和100mg/ kg) 和伏格列波糖(0.03 、0.1 和0.3mg/ kg) ,結(jié)果證明米格列奈的降糖效果最顯著。在

15、輕度和中度動(dòng)物模型中,米格列奈顯著而且迅速降低了血糖水平和血糖曲線下面積(AUC)。,米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),2. 國內(nèi)王廣宇、呂肖鋒、高鑫等人的研究也分別表明，口服10~20mg米格列奈控制血糖癥狀與那格列奈相似，并能顯著降低患者的HbA1c。3. 《中國2型糖尿病防治指南》指出，HbA1c是血糖控制的主要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)。服用米格列奈鈣后3個(gè)月，HbA1c降低為0.53 ± 1.08%，服用5個(gè)月后，降低0.77

16、 ± 1.06%4. 指南指出，格列奈類為正常體重2型糖尿病患者的一線治療藥物。5. 有“體外胰腺”的美譽(yù),米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),（三）高選擇性，保護(hù)胰島細(xì)胞1.一系列體內(nèi)外的研究表明，米格列奈主要選擇性識(shí)別β細(xì)胞膜上的SUR1受體，此種結(jié)合為可逆性。而對(duì)心肌或血管平滑肌上的受體則無抑制作用 米格列奈更高的受體選擇性，使得其對(duì)受損胰島細(xì)胞保護(hù)作用更強(qiáng)，能夠在更寬的血糖范圍內(nèi)發(fā)揮藥理作用。,米格列奈

17、鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),（四） 按餐服用，給藥靈活,便利日常生活米格列奈每次餐前只需服用一片，少一餐則少服一片，加一餐則多服一片,這種靈活的給藥方式對(duì)于經(jīng)常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規(guī)律的患者來講，不必嚴(yán)格遵守就餐時(shí)間，十分方便。國外對(duì)2500 多例患者使用后的跟蹤調(diào)查表明，患者對(duì)米格列奈給藥的靈活性非常滿意，95 %以上的患者選擇繼續(xù)服用此類降糖藥。2. 米格列奈能夠克服用磺酰脲類藥物時(shí)可能要鼓勵(lì)患者在兩餐之間服用點(diǎn)心的缺點(diǎn)

18、，使過多的胰島素有所代謝。,米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),（五）安全性高，耐受程度好與磺酰脲類藥物對(duì)比：服用米格列奈低血糖的發(fā)生率約降低50 %；發(fā)生低血糖的時(shí)間也不同:格列本脲發(fā)生低血糖多在午夜以后，而米格列奈低血糖發(fā)生率低，且主要發(fā)生在白天；另外長期使用米格列奈也不會(huì)產(chǎn)生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。與雙胍類及噻唑烷二酮類胰島素增敏劑相比，米格列奈不引起肝腎損害，老年糖尿病患者及輕度肝腎功能不全的患者也可放心服用，而且米格列奈

19、不增加患者體重。另有報(bào)道，米格列奈的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相一致，因不良反應(yīng)中斷治療者僅0.3 %。由此可見，米格列奈的耐受性好，患者的依從性高。,米格列奈鈣治療2型糖尿病的優(yōu)勢(shì),（六）抗氧化應(yīng)激，降低炎癥因子，防治糖尿病性并發(fā)癥氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，且已證實(shí)糖尿病患者餐后氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)高水平Assaloni等人通過對(duì)40 例2 型糖尿病患者進(jìn)行40mg米格列奈治療，并與安慰劑組相對(duì)

20、照，測(cè)定血漿硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白、總抗氧化基團(tuán)、白介素6 、白介素18 、腫瘤壞死因子α、血糖和胰島素等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)米格列奈治療組與安慰劑組相比，血硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白均顯著降低，且對(duì)血漿內(nèi)總的抗氧化基團(tuán)具有保護(hù)作用,米格列奈鈣膠囊（分水嶺） ——用法與注意事項(xiàng),煙臺(tái)正方制藥有限公司隆重推出糖尿病國家級(jí)新藥米格列奈鈣膠囊（商品名：分水嶺）1.

21、規(guī)格　10mg×12粒/盒2.適應(yīng)癥:用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。 1) 飲食運(yùn)動(dòng)療法無效 2) 飲食運(yùn)動(dòng)療法?。ˇ?葡萄糖苷酶抑制劑無效 3) 飲食運(yùn)動(dòng)療法　＋　噻唑烷制劑 無效,米格列奈鈣膠囊（分水嶺）,包裝規(guī)格：10mg*12粒,包裝規(guī)格：10mg*24粒,米格列奈鈣膠囊（分水嶺） ——用法與注意事項(xiàng),3. 用法飯后給予本藥吸收迅速，使得效果減弱。

22、每餐前給藥（5分鐘以內(nèi)）對(duì)飯后的血糖上升有抑制效果。此外，該藥給藥后藥效迅速，飯前30分鐘給藥可引起飯前15分鐘血中胰島素值上升，可能引起飯前低血糖。通常成人1次5~10mg，1日3次，餐前口服給藥。根據(jù)癥狀適當(dāng)增減。,米格列奈鈣膠囊（分水嶺） ——用法與注意事項(xiàng),4. 注意事項(xiàng)以下情況給藥時(shí)須謹(jǐn)慎1）　肝功能障礙患者（肝臟是藥物代謝的主要器官，本品可能誘發(fā)低血糖；另外，肝功障礙患者使用核

23、武器可能加重肝功損害）2）　腎功能障礙患者（有報(bào)道，慢性腎功能衰竭患者使用后會(huì)引起消除半衰期延長，可能會(huì)誘發(fā)低血糖）3）　以下列出的情況缺血性心臟病垂體功能損害或腎上腺功能不全嘔吐、腹瀉等胃腸道疾病患者營養(yǎng)不良，饑餓，營養(yǎng)攝入不足或身體虛弱劇烈運(yùn)動(dòng)飲酒過量高齡老年人,參考文獻(xiàn),1.米格列奈鈣說明書(日文）2. Malaisse WJ. Mitiglinide: a rapid- and short-acting no

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