糖尿病與胰島素治療

1、糖尿病與胰島素治療,,正常人血糖調(diào)節(jié)機制；糖尿病定義、發(fā)病機理、糖尿病診斷及相關(guān)檢查；糖尿病的治療原則及控制目標(biāo)；常用口服降糖藥物作用機理及代表藥物胰島素治療的理論及實踐知識,食物中的糖,提供能量,血糖來源,血糖去路,,,,,肝糖元,消化 吸收,分解,,非糖物質(zhì) （蛋白質(zhì)、脂肪等）,轉(zhuǎn)化（糖異生）,氧化分解,合成,肝糖元,,糖異生,非糖物質(zhì)

2、 （蛋白質(zhì)、脂肪等）,血糖（3.9~6.1mmol/l）,胰島素+,胰島素+,胰島素+,胰島素-,胰島素-,腎臟排泄,,胰腺結(jié)構(gòu)和胰島功能,A細(xì)胞 分泌胰高血糖素,B細(xì)胞 分泌胰島素,D細(xì)胞 分泌生長抑素,PP細(xì)胞 分泌胰多肽,胰高血糖素,胰島素,胰島素受體,胰高血糖素受體,胰島素與胰島素受體結(jié)合,胰高血糖素與胰高血糖素受體結(jié)合,,,,,,,受 體,調(diào)節(jié)血糖激素,降糖激素：胰島素升糖激素：

3、胰高血糖素 腎上腺髓質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素 生長激素 其他（甲狀腺素、性激素、絨毛膜激素等）,血糖調(diào)節(jié)機制,健康人全天血糖和胰島素的變化,什么是糖尿病,糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙，導(dǎo)致一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，使糖類、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，進而出現(xiàn)全身各個系統(tǒng)的并發(fā)癥；,糖尿病分型,1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠糖尿病,1型糖尿病病理生理及臨床特點,免疫介導(dǎo)型：

4、即自身產(chǎn)生抗體破壞胰島B細(xì)胞導(dǎo)致胰島素分泌絕對不足，多見于青少年，、中老年也可發(fā)?。ㄍ戆l(fā)1型糖尿病，LADA），發(fā)病后需終生使用胰島素替代治療；特發(fā)型：,1型糖尿病發(fā)病機理,2型糖尿病病理生理及臨床特點,起源于胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞分泌胰島素由代償性分泌增多→相對不足→顯著不足，是每個病人必然的病理變化過程，多見于中老年人，但現(xiàn)在青少年也不少見。開始可不用口服降糖藥→用口服降糖藥→最終都要用胰島素治療?，F(xiàn)在提倡盡早使用胰島素治療以

5、更好的控制血糖、干預(yù)糖尿病病情進展,2型糖尿病發(fā)病機理,糖尿病的癥狀及臨床表現(xiàn),三多一少不典型；慢性病變?yōu)橹髟V；少數(shù)老人以急癥昏迷就診,胰島素分泌相對或絕對不足,血糖升高,山犁醇代謝,糖尿病眼?。ǜ腥?、青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變）,糖尿病腎?。ǖ偷鞍姿[、尿毒癥腎性高血壓、貧血、酸中毒、骨質(zhì)疏松）,糖尿病神經(jīng)病變,中樞神經(jīng),周圍神經(jīng),周圍大血管硬化、缺血、阻塞（無痛性心肌缺血、無痛性心肌梗死）,冠心病,腦血管?。X梗塞、腦出血、

6、偏癱、失語）,,,糖尿病急癥（糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲性綜合征、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖癥）,感染：癰、結(jié)核、治療頑固,認(rèn)知與精神障礙:非病理性、病理性（抑郁、焦慮、雙向抑郁）,神經(jīng)性膀胱,神經(jīng)性關(guān)節(jié)損傷,神經(jīng)性皮膚病,肢端壞疽截肢,,血脂異常,,,,,正常人血糖及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)示意圖,（空腹血糖受損）IFG,IFG+IGT,糖耐量減低（IGT）,正常糖耐量階段,,糖尿?。―M）,空腹血糖 mmol/l,

7、負(fù)荷后2小時血糖 mmol/l,低血糖,3.3,3.3,OGTT試驗,試驗原理：當(dāng)人們吃進糖類食物后血糖會升高，高血糖就會刺激胰島ß細(xì)胞分泌胰島素，胰島素使血糖轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)，大約餐后2小時血糖恢復(fù)到7.8mmol/L(140mg/dl)以下，或空腹水平。試驗設(shè)計：早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗過程中不喝

8、任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床從口服第一口糖水時計時，于服糖后30分鐘、1小時、2小時及3小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）,治療糖尿病達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（2004）,糖化血紅蛋白（HBA1c）,HbA1c：是評價血糖控制方案的金標(biāo)準(zhǔn)；1糖化血紅蛋白每變化1%，所對應(yīng)的平均血糖的變化為30mg/dl。糖化血紅蛋白每下降1%，意味著可以減低糖尿病患者微血管病變25％以上2。HbA1c：正常值3％～6％,1:《中國糖尿病防治指

9、南》2：UKPDS,糖尿病教育；血糖監(jiān)測；科學(xué)飲食；科學(xué)運動；合理用藥；,糖尿病治療的五駕馬車,合理用藥口服降糖藥物胰島素,各類口服降糖藥物作用部位,使用口服降糖藥物治療的前提,患者必須有較好的分泌胰島素功能，只是相對不足而已，口服降糖藥只起協(xié)助自身分泌胰島素的降糖作用，如果自身分泌胰島素的功能很差，任何口服降糖藥的治療效果都不會好；,噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）,藥理作用：增加組織細(xì)胞對胰島素的敏感性，克服胰島素與細(xì)

10、胞膜胰島素受體結(jié)合障礙或/和結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)部的活動障礙，使細(xì)胞在胰島素的作用下，啟動PPARγ蛋白，使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4增多，打開細(xì)胞膜葡萄糖通道，使血中葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)，從而減少胰島素的需要量，使現(xiàn)有的胰島素（包括自己分泌的和注射的）發(fā)揮更大的作用，并減少高胰島素血癥的副作用。,雙胍類,藥理作用：抑制肝糖原異生（脂肪、蛋白質(zhì)變成葡萄糖），降低肝糖從細(xì)胞內(nèi)輸出到血液中，增加組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，增加非胰島素依賴

11、組織（如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚）對葡萄糖的利用；從而使基礎(chǔ)血糖降低，基礎(chǔ)血糖與餐后血糖疊加的高度也隨之降低，間接地降低了餐后血糖；該藥對腸細(xì)胞攝取葡萄糖有抑制作用，對直接降低餐后血糖有一定作用；該藥還有抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血甘油三脂和總膽固醇的作用。,α-葡萄糖苷酶抑制劑,藥理作用：抑制碳水化合物的消化酶（即α—葡萄糖苷酶），減緩碳水化合物（如糧食、蔬菜、水果）在腸道消化成葡萄糖的速度，延長吸收時間，降低餐后血糖。

12、該藥不被吸收，只在腸道發(fā)揮作用。,促胰島素分泌劑,興奮B細(xì)胞分泌胰島素，改善胰島素分泌不足,目前的降糖藥物,1.胰島素及其類似物（短效、速效、預(yù)混、中效、長效系列）2.雙胍類（二甲雙胍）3.磺脲類（格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等）4.非磺脲類促泌劑（諾和龍、那格列奈）5.胰島素增敏劑（吡咯列酮）6.糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）7.GLP-1類似物（利拉魯肽、艾塞那肽）8.DPP-4抑制劑（西格列?。?.鈉-葡

13、萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白受體-2（SGLT-2）抑制劑（達格列凈）,新型降糖藥物在中國上市,GLP-1 受體激動劑 ——利拉魯肽、艾塞那肽（均為注射劑）DPP-VI抑制劑 ——西格列汀 、沙格列汀利格列汀、阿格列汀、維格列汀(均為口服劑)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白受體-2（SGLT-2）抑制劑（達格列凈）,合理用藥：口服降糖藥物；胰島素；,糖尿病胰島素治療Insulin therapy in diabetes,主要內(nèi)容,胰島素的發(fā)現(xiàn)和制劑

14、發(fā)展胰島素的生物化學(xué)和生理學(xué)胰島素治療的適應(yīng)癥胰島素的制劑種類和給藥途徑胰島素的用藥方案、實例及不良反應(yīng)胰島素給藥系統(tǒng)的進展胰島素類似物糖尿病治療新方案,治療前,治療后,Banting & Best1921,胰島素的發(fā)現(xiàn)加拿大Toronto大學(xué),1922,1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予胰島素的發(fā)明者,上左：Frederick G. Banting (1891-1941)上右：Ja

15、mes B. Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),胰島素制劑發(fā)展的里程碑,動物胰島素單組分動物胰島素人胰島素胰島素類似物,,,,1900,2000,,,發(fā)現(xiàn)胰島素,基因重組人胰島素,,,,b-細(xì)胞替代治療/促進b-細(xì)胞再生？,拯救1

16、型糖尿病患者生命的治療,無限制供應(yīng),消除糖尿病晚期并發(fā)癥?,,改善血糖控制,類似物,,糖尿病治療領(lǐng)域的里程碑,,胰島素的結(jié)構(gòu),胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同,不同物種胰島素結(jié)構(gòu)的差別,GLy,IIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Ile,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,

17、Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,,,,,,S,,S,,,S,,S,,S,S,A鏈,B鏈,胰島素的分泌,通過細(xì)胞胞泌作用

18、，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24 U，進餐刺激：24 UCa2+增加微管微絲活動，加速?細(xì)胞顆粒的移動?細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo),胰島素的分泌時相,第一時相：快速分泌相?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右,時間 (分鐘),血漿胰島素?U/L,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,第一時相,第二時相,,,,靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,葡萄糖,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,–300306090120,,,2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相缺失,

20、胰島素第一時相快速釋放的意義,維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是2型糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖升高和餐后胰島素繼發(fā)性升高,胰島素的代謝與分解,結(jié)合胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但與胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期4-5分鐘清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被攝取并被代謝分解肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為

21、6:3:2,胰島素的生物學(xué)效應(yīng),胰島素是一種促進合成代謝的激素 促進葡萄糖氧化，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成 抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生,1型糖尿病一旦確診，應(yīng)立即給予終身替代治療（蜜月期和LADA）2型糖尿病口服降糖藥原發(fā)性失效或繼發(fā)性失效急性代謝并發(fā)癥（DKA、NKHS、LA）嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥各種應(yīng)激反應(yīng)：嚴(yán)重感染、外傷、大中型手術(shù)

22、前后、妊娠和分娩、急性心肌梗死、腦中風(fēng)等合并需要糖皮質(zhì)激素治療的各種疾病合并肝腎功能不全和嚴(yán)重的慢性消耗性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病等）妊娠糖尿病其它特殊類型的糖尿病胰腺切除、MODY、MDM 、Cushing’s綜合征等,胰島素治療的適應(yīng)癥,胰島素治療的原則,早用：2型糖尿病用促胰島素分泌劑（如磺脲類藥）每日用到3片血糖未能達標(biāo)者應(yīng)當(dāng)改用胰島素，（以前每日用到6片未達標(biāo)者方用胰島素，現(xiàn)在認(rèn)為太晚了）。少用：為了盡可能避免高胰島素血

23、癥，在沒有口服降糖藥禁忌的情況下，用非促胰島素分泌劑（如噻唑烷二酮類藥、雙胍類藥、α—葡萄糖苷酶抑制劑）將血糖降到一定程度，再用胰島素控制剩余部分，其劑量可以減少。符合生理狀態(tài)：正常人的生理狀態(tài)是一天中胰島素的分泌有一定的基礎(chǔ)量，三餐后出現(xiàn)三次血糖高峰，必然胰島素的分泌也出現(xiàn)三次高峰，用胰島素的治療應(yīng)盡可能模擬這兩種生理現(xiàn)象，所以大部分人每三餐前均需注射短效胰島素以控制餐后血餐，睡前加用中效胰島素（或晚餐前加用長效胰島素）以提高夜間

24、胰島素基礎(chǔ)水平，控制夜間及凌晨高血糖，有些人還需早餐前加用中效胰島素（或長效胰島素）以提高白天胰島素的基礎(chǔ)水平。,?細(xì)胞功能衰竭,?細(xì)胞功能(%),,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4

25、,6,,,診斷后年數(shù),UKPDS,藥用胰島素的種類,動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 胰島素類似物,常用胰島素制劑及藥代動力學(xué),*皮下注射的作用時間，存在個體差異,胰島素給藥方法,皮下注射肌肉注射靜脈輸注胰島素泵其它研究中的給藥方式（肺吸入、粘膜吸收、口服等）,注射部位-皮下,腹部 - 吸收最快上臂大腿臀部 - 吸收最慢*注意經(jīng)常更換注射部位,胰島素強化

26、治療每日三餐前半小時皮下注射短效胰島素，睡前加中效胰島素持續(xù)性皮下胰島素輸注（CSII，胰島素泵） 嚴(yán)密血糖監(jiān)測，使血糖控制達到正常或接近正常水平胰島素常規(guī)治療每日早晚餐前兩次注射中效與短效胰島素的混合制劑 每日總劑量 → 早餐前2/3（70/30）+ 晚餐前1/3（50/50）缺點是強迫患者執(zhí)行嚴(yán)格的作息時間表、微血管并發(fā)癥較高胰島素與口服降糖藥聯(lián)合適用于所謂的“脆性型”患者或胰島素抗藥性可選用二甲雙胍或a-葡萄

27、糖苷酶抑制劑,1型糖尿病胰島素治療方案,2型糖尿病胰島素治療方案,口服降糖藥＋睡前注射一次NPH早、晚餐前注射預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH三餐前注射短效胰島素＋８am和睡前NPH多次胰島素注射＋口服降糖藥胰島素泵,西歐國家胰島素注射方案變化趨勢,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,13,10,8,9,58,50,47,38,14,16,17,22,14,20,21,24,2,4,5,6,3,2

28、,1994,1997,2000,2002,,One,,Tow,,Three,,Four,,Five,,Six +,Source: Roper Starch 2002,睡前中效胰島素治療的合理性,減少夜間肝糖異生，降低空腹血糖中效胰島素的高峰作用時間在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6am-9am之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操

29、作簡單、方便，無需住院較少出現(xiàn)高胰島素血癥、體重增加、低血糖反應(yīng),,睡前中效胰島素治療的建議,繼續(xù)使用原有口服降糖藥物晚10點后注射一次中效胰島素初始劑量為0.2 IU/kg監(jiān)測空腹血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU空腹血糖控制在4.4-6.0 mmol/L(個體化),,睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時血糖情況,Cusi K, et al. Diabetes Care 18, 843, 1995,

30、睡前一次注射轉(zhuǎn)換至多次注射方案,外源胰島素用量接近生理劑量時改成多次注射方案停用口服降糖藥，改為全部胰島素治療完全胰島素治療后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）時，再聯(lián)合使用口服藥如增敏劑、a-糖苷酶抑制劑，此時胰島素劑量應(yīng)酌情減少,每天二次注射預(yù)混胰島素,給藥方案早晚餐前注射預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中效胰島素N對R的比例為70/30或50/50早、晚餐前的劑量分配大致在 1:1~2:1 之間優(yōu)點簡單、方便注意事項早餐

31、后2h血糖滿意時，11Am左右可能發(fā)生低血糖 午餐后2h血糖控制可能不理想，可考慮加用口服降糖藥，如a-葡萄糖苷酶抑制劑或格列奈類 晚餐前NPH用量過大，可導(dǎo)致0-3am低血糖晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Ins

32、ulin (µU/ml),基礎(chǔ)－餐前強化胰島素治療的理想模式,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,,Basal,每天四次注射胰島素方案,早餐前多 中餐前少 晚餐前中 睡前較多R 25?30% R 15?20% R 20?25% N 20~30%目前臨床上常用的胰島素強化治療方案符合大部分胰島素替代治療的需要,胰島素泵治療方案,持續(xù)皮下胰島素輸注是強化胰島素治療的方案

33、之一模擬內(nèi)源性胰島素分泌節(jié)律，但又不同于生理性胰島素分泌規(guī)律，故仍有高胰島素血癥和體重增加分為基礎(chǔ)量（basal）和餐前量（bolus），基礎(chǔ)量占總量的40~50%左右超短效胰島素類似物是理想的制劑多用于1型糖尿病患者，也適用于其它方案無法達到滿意血糖控制的2型糖尿病患者費用昂貴，需嚴(yán)格培訓(xùn),胰島素強化治療方案舉例一般原則,初始劑量的確定按病情輕重估計：全胰切除患者需要40-50 U/日多數(shù)患者可從18-24 U/日開始

34、國外主張 1型糖尿?。撼跏紕┝堪?.5-0.8 U/Kg體重/日2型糖尿?。撼跏紕┝堪?.3-0.8 U/Kg體重/日劑量分配早餐前多，中餐前少，晚餐前中，睡前較多如：20 U/日 → 三餐前 R 6 U、4 U、5 U + 睡前 N 5 U,劑量調(diào)整初始劑量應(yīng)先固定3~4天后，再根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果酌情進行調(diào)整先快后慢，每次上調(diào)量一般不超過10 U/日 血糖監(jiān)測主要包括空腹和三餐后2 小時，還應(yīng)間斷監(jiān)測夜間（3 am）血

35、糖注意空腹血糖控制不良的原因夜間胰島素不足Somogyi效應(yīng)黎明現(xiàn)象判定方法：對比3 am 與7 am 的血糖變化,胰島素強化治療方案舉例一般原則,胰島素強化治療方案舉例具體實例,女，53歲。2型糖尿病史15年。身高154 cm，體重53 kg。,,,,,,,,,,,,,,,空腹和餐后血糖達滿意控制水平，全日胰島素總量已減少到30U以下空腹和餐后血漿C肽提示胰島b細(xì)胞功能良好因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療

36、者，上述應(yīng)激因素已消除,2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，考慮改為口服降糖藥治療的指征,胰島素治療的不良反應(yīng),低血糖反應(yīng)體重增加：肥胖2型糖尿病患者更應(yīng)重視水腫（4-6周）眼屈光不正皮下脂肪萎縮或增生過敏反應(yīng)胰島素抗藥性,注射部位的反應(yīng),動物胰島素注射后多見,胰島素注射筆的優(yōu)點,簡單、安全、有效對于某些類型的患者特別方便:繁忙、生活方式不規(guī)律手抖視力欠佳者需要多次注射頻繁旅行者規(guī)格齊全的 “筆芯”，提供了使

37、用的靈活性可一次注射較大劑量的胰島素為患者提供了舒服的注射方式筆樣設(shè)計幫助患者克服對注射器的恐懼劑量準(zhǔn)確，血糖控制良好，低血糖發(fā)生減少,胰島素泵,持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII) 可根據(jù)血糖變化規(guī)律個體化地設(shè)定一個持續(xù)的基礎(chǔ)輸注量和餐前追加劑量人工胰腺 一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置，通過植入的葡萄糖感受器隨時監(jiān)測血糖變化，再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素,人胰島素類似物,速效胰島素類似物賴脯胰島素（Ins

38、ulin Lispro），商品名為速秀霖（Prandilin）優(yōu)泌樂（Humalog）門冬氨酸胰島素（Insulin Aspart），商品名為諾和銳（Novolog）長效胰島素類似物甘精胰島素（Insulin Glargine），商品名為長秀霖（Basalin）來得時（Lantus）Insulin Detemir，商品名為諾和平,正規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性,起效慢及作用時間長,,低血糖危險增加,,,餐后高血糖,注射時間不方便,,長

39、期加餐→體重↑不加餐→生活受限,,吸收較慢,低血糖—影響胰島素治療的主要問題,DCCT 證實在不增加低血糖風(fēng)險的情況下，對血糖進行良好控制是非常困難的 有30% 以上的1型糖尿病患者曾經(jīng)歷過需要他人幫助的嚴(yán)重夜間低血糖,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46: 271–286. Ward et al. NZ Med J 1990; 103: 339-341.,,同時達標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險

40、更少,Ref：Yki-Jarvinen H, etc. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P.,,相同的低血糖危險，甘精胰島素血糖控制得更好,Ref：Yki-Jarvinen H, etc. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P.,速效胰島素類似物,目前藥用的正規(guī)胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢胰島素B

41、鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術(shù)，將該位置氨基酸進行替換替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性 - 與鋅離子的親和力較低，吸收快、代謝快，故起效快、作用時間短,Insulin glargine,,Leu,,Val,,Cys,,Gly,,Glu,,Arg,,Gly,,,,,Tyr,,Val,,Ser,,Gly,Phe,1,5,1,5,10,15,20,S,S,20,15,10,,Leu,,Gly,,Ile,,

42、Val,,Glu,,Gln,,Cys,,Thr,,Ser,,Ile,,Cys,,Ser,,Leu,,Tyr,,Gln,,Glu,,Asn,,Tyr,,Cys,,Phe,,Val,,Asn,,Gln,,His,,Leu,,Cys,,His,,Leu,,Glu,,Ala,,Leu,,Cys,,S,S,S,S,,Phe,25,30,,Tyr,,Thr,,Pro,,Lys,,Thr,a-鏈,b-鏈,,,,,,,,Arg,Arg,,3,,3,胰島

43、素類似物,,,3,常規(guī)人胰島素,迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart，Lispro,峰值時間=80–120 分,,,峰值時間=40–50 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,速效胰島素類似物的優(yōu)點,可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c 的效果低血糖發(fā)生較少達峰和作用時間變異度小餐前即刻注射，依從性好更靈活的生活方式在

44、胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效,NPH作為基礎(chǔ)胰島素治療的缺陷,作用高峰在注射后6~10小時，故一般睡前（10 pm左右）注射劑量過小出現(xiàn)空腹血糖升高，劑量過大引起夜間低血糖作用持續(xù)12~16小時，需每日注射二次注射時應(yīng)再次混勻，故而需要一定的技巧個體內(nèi)和個體間的變異很大，血糖變化大,Insulin glargine,,Leu,,Val,,Cys,,Gly,,Glu,,Arg,,Gly,,,,,Tyr,,Val,

45、,Ser,,Gly,Phe,1,5,1,5,10,15,20,S,S,20,15,10,,Leu,,Gly,,Ile,,Val,,Glu,,Gln,,Cys,,Thr,,Ser,,Ile,,Cys,,Ser,,Leu,,Tyr,,Gln,,Glu,,Asn,,Tyr,,Cys,,Phe,,Val,,Asn,,Gln,,His,,Leu,,Cys,,His,,Leu,,Glu,,Ala,,Leu,,Cys,,S,S,S,S,,Phe,25

46、,30,,Tyr,,Thr,,Pro,,Lys,,Thr,a-鏈,b-鏈,,,,,,,,Arg,Arg,,3,,3,胰島素類似物,,,3,Glargine長效作用的機理,酸性溶液（pH 4.0）皮下（pH 7.4）注射后沉淀析出六聚體緩慢釋放 作用時間持久,長效胰島素類似物的優(yōu)點,無峰值效應(yīng)，能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌血糖控制好，低血糖（尤其夜間低血糖）較少24小時作用保持相對恒定，每天只需注射一次呈溶液狀態(tài)，注射時無需再

47、次混勻注射時間對療效影響較小，但必須相對固定個體內(nèi)和個體間的變異小,2型糖尿病患者胰島素治療,理想的胰島素治療方案,良好的血糖控制最小的體重增加低血糖危險最小胰島素用量盡可能少順應(yīng)性良好,新的治療方案,胰島素生理性治療方案：一針一藥方案（BIDO）甘精胰島素聯(lián)合賴脯胰島素（泵方案）,BIDO：Bedtime Insulin Daytime Oral,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,7