固體制劑理論-2014

1、固體制劑理論 技術(shù)支持中心,固體制劑理論,固體制劑概論暨片劑基礎(chǔ) —— 片劑及分類 —— 常用輔料,藥物,粉碎,過篩,混合,造粒,壓片,,,,顆粒劑,散劑,片劑,,,,,,膠囊劑,2024/3/18,5,片劑及分類,片劑的概念和特點片劑 （Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）,2024/3/18

2、,7,片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得運輸、貯存及攜帶、應(yīng)用都比較方便生產(chǎn)的機械化、自動化程度較高產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，成本及售價都較低；種類靈活多樣：分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片及口含片等，復(fù)方片劑,2024/3/18,8,9,2024/3/18,普遍壓制片（Compressed tablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑，亦稱為素片或片芯,clonazepam (g

3、eneric) 1 mg氯安定,2024/3/18,10,包衣片（Coated tablets）在普遍壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugar coated tablets） （2）薄膜衣片（Film coated tablets） （3）腸溶衣片（Enteric coated tablets）,2024/3/18,11,泡騰片（Effervescent tablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑分散片

4、（Dispersible tablets）遇水迅速崩解并均勻分散的片劑在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng),2024/3/18,12,在口中嚼碎后再咽下去的片劑,13,2024/3/18,由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料,14,2024/3/18,舌下片（Sublingual tablets） 專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收

5、而發(fā)揮速效作用口含片（Buccal tablets）含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用溶液片（Solution tablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑,15,2024/3/18,硝酸甘油舌下片,16,緩釋片（或控釋片）是指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑,緩釋片（Sustained release tablets）,2024/3/1

6、8,,17,指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑,視網(wǎng)膜 Retinal Implant,2024/3/18,常用輔料,2024/3/18,19,2024/3/18,20,緩控釋輔料,稀釋劑（Diluents）或稱為填充劑：用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上， 如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑常用的有：淀粉類、糖類、纖維素類和

7、無機鹽類等；,2024/3/18,22,1.淀粉 比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定2.糖粉 糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強3.糊精 糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為：（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。,2024/3/18,23,4. 乳糖 一種優(yōu)良的片劑填充劑，價格較貴。由葡萄糖和半乳糖

8、構(gòu)成,2024/3/18,24,5. 可壓性淀粉 亦稱為預(yù)膠化淀粉（Pregelatinized starch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場。多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。,6. 微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallin

9、e cellulose， MCC）是纖維素水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，根據(jù)粒徑不同有若干規(guī)格。片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。,2024/3/18,29,7. 無機鹽類 主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（又稱為沉降碳酸鈣）等。硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，

10、微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。,2024/3/18,34,DCP,8． 甘露醇 呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用,2024/3/18,37,某些藥物粉末本身具有粘性，

11、只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來，這時所加入的液體稱為濕潤劑（moistening agents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。,2024/3/18,39,1．蒸餾水 蒸餾水是一種濕潤劑。2．乙醇 乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬铮部捎糜谟鏊承蕴蟮乃幬?。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要

12、視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊。,2024/3/18,40,3．淀粉漿 片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；制法主要有煮漿和沖漿兩種方法沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱

13、，以免焦化），直至糊化。,2024/3/18,41,4．羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。,2024/3/18,42,5．羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）羥丙基纖維素是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%低取代

14、羥丙基纖維素（L-HPC）：羥丙基含量為7%～19%的低取代物，既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。,2024/3/18,43,6．甲基纖維素和乙基纖維素 （Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。,2024/3/18,

15、44,乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機溶媒中的溶解度較大，可用對水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。,2024/3/18,45,7．羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）一種最為常用的薄膜衣材料，常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。不溶于純

16、乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。,2024/3/18,46,HPMC結(jié)構(gòu),HPMC型號,濃度與粘度關(guān)系,8．其它粘合劑 5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液,2024/3/18,50,使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。具有很強的吸水膨脹性

17、，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑裂碎成細(xì)小的顆粒實現(xiàn)片劑的崩解，利于片劑中主藥的溶解和吸收。,2024/3/18,51,崩解示意圖,是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑對易溶性藥物的崩解作用較差，因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。,2024/3/18,53,在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)

18、加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果外加法：壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法：制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部內(nèi)外加法：內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%，崩解劑總量一般為片重的5%～20%,2024/3/1

19、8,54,是一種白色無定形的粉末是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%,2024/3/18,55,國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）崩解后的顆粒也較細(xì)小，很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%,2024/3/18,56,亦稱交聯(lián)PVP，是白色、流動性良好的粉末在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶

20、解但在水中迅速溶脹，不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層，崩解性能十分優(yōu)越已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。,2024/3/18,57,是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型）由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低,2024/3/18,58,是專用于泡騰片的特殊崩解劑最常用：碳酸氫納與枸櫞酸對遇水時，連

21、續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效,2024/3/18,59,一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③狹義潤滑劑：降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三

22、種作用,2024/3/18,60,為疏水性潤滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。,2024/3/18,61,為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，進口氣相其價格較貴,2024/3/18,62,主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆

23、粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%,2024/3/18,64,水溶性滑潤劑的典型代表如聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水）得到澄明的溶液；制得的片劑崩解溶出不受影響，,2024/3/18,65,片劑制備理論 --濕法制粒 --干法制粒 --混合 --沖模 --片劑成型理

24、論 --壓片常見問題及影響因素 --包衣理論,2024/3/18,67,,濕法制粒,,干法制粒,混合,沖模,2024/3/18,82,片劑成型理論,?？字械念w粒受到上、下沖的擠壓后成片，首先發(fā)生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當(dāng)中），從而排列得更加緊密合理然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進一步縮小有部分顆粒破碎而生成大量新的、具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強的結(jié)合力，加之靜電力的作用，終

25、于使原來松散堆積的顆粒固結(jié)成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結(jié)晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。,2024/3/18,85,彈性形變,塑性形變,壓片常見問題 及影響因素,裂 片—片劑受到振動或經(jīng)放置后，從腰間開裂或頂部脫落一層的現(xiàn)象稱為裂片。,2024/3/18,91,粘沖—指片劑表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的現(xiàn)象。,2024/3/18,92,任何物質(zhì)都兼有一

26、定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好，壓縮時主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強，則可壓性差，即壓片時所產(chǎn)生的形變趨向于恢復(fù)到原來的形狀，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計算公式如下： 彈性復(fù)原率=Ht:片劑推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho:片劑被加壓時的高度,,,,2024/3/18,93,熔點較低

27、有利于“固體橋”的形成，藥物的熔點低，片劑的硬度大但熔點過低，容易粘沖立方晶：對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型；鱗片狀或針狀結(jié)晶：容易形成層狀排列，容易分層裂片，不能直接壓片樹枝狀結(jié)晶：易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差,2024/3/18,94,粘合劑的用量愈大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；潤滑劑在其常用的濃度范圍以內(nèi)，對片劑的成型影響不大潤滑劑用量過大時，使

28、顆粒間的結(jié)合力減弱，片劑硬度降低,2024/3/18,95,顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。失水后，在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大,2024/3/18,96,一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小加壓時間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大,2024/3/18,97,包衣理論,包衣的目的①控制藥物在胃腸道的釋放

29、部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良?xì)馕盯芊莱薄⒈芄?，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性⑤防止藥物的配伍變化⑥改善片劑的外觀，,2024/3/18,99,糖衣和薄膜衣要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂,2024/3/18,100,101,糖衣片,2024/3/18,薄膜衣片,薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類胃溶型 即在

30、胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣①羥丙基甲基纖維素（HPMC）②羥丙基纖維素（HPC）③丙烯酸樹脂VI號 本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物 ④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）,2024/3/18,102,鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）苯乙烯馬來酸共聚（StyMA）丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）:

31、 腸溶型Ⅰ號 腸溶型Ⅱ號 腸溶型Ⅲ號 水不溶型： 醋酸纖維素，乙基纖維素,2024/3/18,103,2024/3/18,104,Air+Moisture,硬膠囊基礎(chǔ),膠囊劑,定義 膠囊劑(capsules)：藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑,膠囊劑的特點,（1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性（2）藥物在體內(nèi)起效快（3）液體藥物的固體劑型化（4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥,