藥物合成反應(yīng)重排

1、第五章 重排反應(yīng),定義：受試劑或介質(zhì)的影響，同一有機(jī)分子內(nèi)的一個(gè)基團(tuán)或原子從一個(gè)原子遷移到另一個(gè)原子上,使分子構(gòu)架發(fā)生改變而形成一個(gè)新的分子的反應(yīng)稱為重排反應(yīng)。,重排反應(yīng)類型(按終點(diǎn)原子電荷分)缺電子重排富電子重排自由基重排,重排反應(yīng)的應(yīng)用形成C-C、C-N、C-O鍵定向引入官能團(tuán)形成環(huán)狀化合物,第五章 重排反應(yīng)從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排?-鍵遷移重排,第五章 重排反應(yīng)從

2、碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排?-鍵遷移重排,第一節(jié) 從碳原子到碳原子的重排,Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排,一、Wagner-Meerwein重排 終點(diǎn)碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近的基團(tuán)作1,2-遷移至該碳原子，同時(shí)形成更穩(wěn)定的起點(diǎn)碳正離

3、子，后經(jīng)親核取代或質(zhì)子消除而生成新化合物的反應(yīng)稱為Wagner-Meerwein重排。,莰烯,異冰片,二、Pinacol重排 連二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應(yīng)，稱為Pinacol重排反應(yīng)。,Pinacol重排機(jī)理基團(tuán)的遷移能力Semipinacol重排立體化學(xué),(一)機(jī)理,(二) 基團(tuán)的遷移能力1.對(duì)稱的連二乙醇芳基>烴基供電子取代芳基>吸電子取代芳基,主產(chǎn)物,次產(chǎn)物

4、,94%,6%,2.不對(duì)稱的連二乙醇重排的方向決定于羥基失去的難易,羥基離去后碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳,72%,28%,羥基位于脂環(huán)?環(huán)擴(kuò)大或縮小,99%,Trans-二醇,(三) Semipinacol重排,堿性介質(zhì)仲醇選擇性,環(huán)庚酮,環(huán)己酮,Tiffeneau環(huán)擴(kuò)大反應(yīng) 1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經(jīng)重排形成多一個(gè)碳的環(huán)烷酮的反應(yīng)，稱為Tiffeneau環(huán)擴(kuò)大反應(yīng)。,(四)碳正離子1

5、,2-遷移的立體化學(xué)遷移基團(tuán) 相同位相，同面遷移?保留構(gòu)型為主,終點(diǎn)碳原子①遷移基團(tuán)在離去基團(tuán)離子之前發(fā)生遷移 ?構(gòu)型反轉(zhuǎn)②遷移基團(tuán)與離去基團(tuán)鄰位交叉且碳正離 子壽命很短 ?構(gòu)型保留。,三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排 二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基?-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應(yīng)稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應(yīng)。,遷移能力：吸電子基取代的芳環(huán)>

6、 供電子基取代的芳環(huán),79%,甾體縮環(huán),92~100%,97%,四、Favorski鹵化酮重排 ?-鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在的條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應(yīng)稱為Favorski鹵化酮重排反應(yīng)。,Favorski鹵化酮重排應(yīng)用制備?碳上多烴基取代羧酸衍生物合成有張力的脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物的縮環(huán),91%,83%,64%,五、Wolff重排 重氮酮

7、在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮，生成的烯酮進(jìn)一步與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸的反應(yīng)稱為Wolff重排反應(yīng)。,75%,49%,Arndt-Eistert同系列羧酸的合成反應(yīng) Arndt-Eistert合成是將一個(gè)酸變成它的高一級(jí)同系物或轉(zhuǎn)變成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反應(yīng)。該反應(yīng)可應(yīng)用于脂肪族酸和芳香族酸的制備。,反應(yīng)包括下列三個(gè)步驟：1.酰氯的形成；2.酰氯

8、和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經(jīng)Wolff重排變?yōu)橄┩?，再轉(zhuǎn)變?yōu)轸人峄蜓苌铩?84~92%,84%,第二節(jié) 從碳原子 到雜原子的重排,Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反應(yīng)Baeyer-Villiger氧化重排,一、Beckmann重排 酮肟類化合物在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應(yīng)稱為Beckmann重排。,機(jī)理,

9、反式遷移,Beckmann重排的應(yīng)用將酮轉(zhuǎn)變?yōu)轷０反_定酮的結(jié)構(gòu)擴(kuò)環(huán)成內(nèi)酰胺化合物制備仲胺,95%,二、Hofmann酰胺重排為胺類 酰胺用溴(或氯)和堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€(gè)碳原子的伯胺的反應(yīng)稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應(yīng)或稱為Hofmann降解反應(yīng)。,機(jī)理,供電性R速度快于吸電性R重排后R保留原來(lái)手性,Hofmann降解反應(yīng)適用范圍 本重排的酰胺包括脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等的單酰胺，用

10、以制備各類伯胺。,65~71%,芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時(shí)，可成新環(huán),72%,三、Curtius重排 酰基疊氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯的反應(yīng)稱為Curtius重排反應(yīng)。,機(jī)理,烴 基遷移與脫氮同時(shí)發(fā)生重排不影響遷移基的光學(xué)活性,Curtius重排的應(yīng)用 引入氨基 -COOH?-NH2,76~81%,四、Schmidt羰基化合物的降解反應(yīng)包括三類反應(yīng)：(一)羧酸和疊氮酸在硫酸或Lewis

11、酸的催化下，得到比原來(lái)羧酸少一個(gè)碳原子伯胺。,機(jī)理與Curtuis重排類似,(二)醛類和疊氮酸在硫酸的催化作用下生成腈類和胺類的甲?；苌铩?(三)酮類和疊氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。,60~80%,Hofmann降解Curtius重排,操作簡(jiǎn)便收率較高,Schimidt重排,74%,賴氨酸的制備,五、Baeyer-Villiger氧化重排 酮類用過(guò)氧酸(如過(guò)氧乙酸、過(guò)氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入

12、氧原子而成酯的反應(yīng)稱為Baeyer-Villiger反應(yīng)。,機(jī)理,遷移基團(tuán)的構(gòu)型保持不變遷移基的遷移能力： 叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基,81%,80%,供電子環(huán)有利,95%,常用的過(guò)氧酸有：,CH3CO3H等后發(fā)現(xiàn)廉價(jià)、方便的H2O2/HOAc,90~95%,85~90%,第三節(jié) 從雜原子 到碳原子的重排,從雜原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet

13、-Hauser重排Wittig重排,機(jī)理,一、Stevens重排 季銨鹽分子中連于氮原子的碳原子上具有吸電子的基團(tuán)取代時(shí)，在強(qiáng)堿性條件下，可重排生成叔胺的反應(yīng)稱為Stevens重排反應(yīng)。,A為：常用的堿為NaOH,RONa,NaNH2,CH3SO-CH2Na+等,機(jī)理,為分子內(nèi)重排遷移基構(gòu)型保持,Stevens重排的應(yīng)用由季銨鹽制得?烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物,(~100%),85%,80%,二

14、.Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排 苯甲基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺的反應(yīng)稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應(yīng)。,機(jī)理,90~95%,Sommelet-Hauser與Stevens重排共同點(diǎn)： 季銨鹽?負(fù)碳季銨內(nèi)翁鹽?重排,:B,Sommelet-Hauser重排的用途制備鄰甲芳基化合物,79%,76%,三、Wittig醚重排 醚類化合

15、物和烷基鋰或氨基鈉作用重排生成醇的反應(yīng)，稱為Wittig醚重排反應(yīng)。,機(jī)理,烴基構(gòu)型可發(fā)生改變,基團(tuán)的遷移能力： CH2=CH-CH2,C6H5CH2-> CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H4>Ph-,第四節(jié) ?-鍵遷移重排,請(qǐng)課后自學(xué),定義： 協(xié)同反應(yīng)中，一個(gè)原子或基團(tuán)從起點(diǎn)原子上的?-鍵越過(guò)共軛的?電子系統(tǒng)，遷移到分子內(nèi)的一個(gè)新位置上，形成新的? 鍵稱為?-遷移重

16、排。,? 遷移重排的命名 ? 遷移重排可用數(shù)字i,j予以分類， i,j分別代表遷移起點(diǎn)原子和終點(diǎn)原子的編號(hào)，稱作[i,j] ? 鍵遷移重排。,[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成,[3,3] ?鍵遷移重排特點(diǎn)：類椅式過(guò)渡態(tài)同面-同面遷移,內(nèi)消旋3,4-二甲基-1,5-己二烯 Z,E-2,6-辛二烯,船式過(guò)渡態(tài)?Z,Z或E,E,一、Claisen重排 烯

17、醇或酚的烯丙基醚當(dāng)加熱到足夠高的溫度時(shí)發(fā)生重排而形成C-烯丙基衍生物的反應(yīng)稱Claisen重排。,Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排,Claisen重排的應(yīng)用合成天然有機(jī)化合物醚類芳環(huán)上引入烯丙基合成?-不飽和醛類化合物,反式角鯊烯、前腺腺素、生物堿(P311~313),?,?,?,二、Cope重排 1,5-二烯類化合物受熱時(shí)發(fā)生[