利莫那班的合成研究和三氯氧磷催化Beckmann重排反應(yīng)的研究.pdf

1、本論文的內(nèi)容是利莫那班的合成研究和三氯氧磷催化Beckmann重排反應(yīng)的研究。
　　 利莫那班（rimonabant）由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)研制開(kāi)發(fā)，2006年首次在英國(guó)上市，商品名名為Acomplia。它是世界上第一個(gè)選擇性大麻素（CB1）受體拮抗劑，具有減肥、戒煙、戒酒的功效。
　　 以4-氯苯丙酮為起始原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成SR141716，總產(chǎn)率為37.2％。四步反應(yīng)分別為：4-氯苯丙酮經(jīng)液溴溴化生成α-

2、溴代對(duì)氯苯丙酮；二乙烯酮與鹽酸N-氨基哌啶反應(yīng)生成生成N-哌啶-3-氧代丁酰胺；溴酮化合物與酰胺化合物縮合反應(yīng)生成N-（哌啶）-2-乙?；?3-甲基4-（4-氯苯基）-4-氧代丁酰胺；N-（哌啶）-2-乙?；?3-甲基-4-（4-氯苯基）-4-氧代丁酰胺與2，4-二氯苯胺重氮鹽反應(yīng)后，粗產(chǎn)品在冰醋酸溶液中加熱回流即得到SR141716。最終，SR141716經(jīng)過(guò)氯化氫處理成鹽即得到利莫那班。
　　 Beckmann重排反應(yīng)是將酮

3、肟轉(zhuǎn)化為酰胺的常用方法，是有機(jī)合成中一個(gè)古老的主題。隨著對(duì)Beckmann重排反應(yīng)的廣泛應(yīng)用，迫切需要具有高效率、反應(yīng)溫和，對(duì)環(huán)境友好的新催化劑和新方法。
　　 三氯氧磷在Beckmann重排反應(yīng)初期作為脫水劑或溶劑來(lái)使用。隨著PCl5，P2O5，二（2-氧代-3-唑烷基）次磷酰氯等催化劑和催化機(jī)理的報(bào)道，本研究嘗試用三氯氧磷來(lái)催化Beckmann重排反應(yīng)。首先，以苯乙酮肟為底物，研究了三氯氧磷催化劑用量、溶劑、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫

4、度對(duì)Beckmann重排反應(yīng)的影響，得到了最佳的反應(yīng)條件：即反應(yīng)物/催化劑=5mol％，以乙腈為溶劑，加熱回流條件下反應(yīng)10～20min。并且在最佳反應(yīng)條件下，將合成的11種酮肟經(jīng)Beckmann重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)三氯氧磷可以作為催化劑有效的催化Beckmann重排反應(yīng)，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)捷，對(duì)環(huán)境污染小，并且提出了相應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。
　　 本研究中的所有中間體及最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)核磁共振1H-NMR或質(zhì)譜