乳腺癌nccn指南更新解讀

1、2011乳腺癌NCCN指南更新解讀,,2011乳腺癌NCCN指南更新,更新一：小葉原位癌更新,,更新二：導管原位癌更新,,,1,更改腳注“k”：“DCIS切除術后全乳腺照射復發(fā)率約降低50％。約半數(shù)復發(fā)為侵襲性且一半為DCIS。 決定局部復發(fā)風險的因素：可觸及的中科，腫瘤較大，高分級，邊緣受累或接近邊緣、50歲以上。如患者和醫(yī)生認為復發(fā)風險”低“，可單純切除。所有數(shù)據(jù)顯示三種局部治療手段的生存結果無差異。,,1,,,更新三：BINV-1

2、更新,1,2,,,增加：“如有指征考慮給予勸告節(jié)育”,,增加新腳注：“臨床I、II期或可手術的III期乳腺癌不適合應用PET或PET/CT掃描。目前FDG PET/CT用于判定分期尚有爭議，尤其對于局部晚期或轉移性乳腺癌。FDG PET/CT也可作為有助于局部晚期腫瘤的區(qū)域淋巴結和/或遠處轉移定性的輔助分期手段,增加新腳注：“見乳腺癌輔助治療后節(jié)育,4,3,更新四：BINV-2更新,,原為“推薦鎖骨上區(qū)放療”新增“鎖骨下區(qū)”（也適用于B

3、INV-3）,1,腋窩淋巴結陰性路徑新增“考慮選擇性給予部分乳房掃射（PBI）”,2,新增腳注：“PBI可在化療前給予”,更新五：BINV-5更新,,1,分別刪除“1級,無不良預后因素”和“2或3級，不良預后因素”,2,原為“±曲妥珠單抗（3類）”，改為“＋曲妥珠單抗（2A類）”,,4,,pN0新增路徑:“考慮輔助內分泌治療”,5,,pN1mi路徑由“考慮輔助內分泌治療”改為“考慮輔助內分泌治療±輔助化療＋曲妥珠單抗

4、”,5,,,更新六：BINV-6更新,,更新七：BINV-7更新,,pN1mi且腫瘤0.6-1.0cm的“考慮輔助化療＋曲妥珠單抗”推薦級別由3類推薦改為2A類推薦,1,更新八：BINV-10/BINV-14更新,,新增腳注“乳腺癌輔助治療后的節(jié)育”,3,更新九：BINV-13更新,,,刪除“如采用卡培他濱作為放射增敏劑，可同時給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱”,更新十：BINV-15更新,,,刪除“首選蒽環(huán)類±紫杉類”,更新十一：

5、BINV-16更新,,,1,原為“每12個月進行一次乳腺鉬靶X線社片（保乳手術者放療后每6－12個月1次）”，現(xiàn)改為“每年行乳腺X線檢查”,,2,新增“證據(jù)顯示積極的生活方式、維持理想體重（20-25BMI)的乳腺癌患者療效最佳”,,3,新增“首次復發(fā)應活檢”,,,4,腳注“cc”修訂為“使用雌激素、孕激素或選擇性雌激素受體調節(jié)劑治療骨質疏松癥或骨量減少的乳腺癌患者結果不樂觀。通常首選二磷酸鹽類治療改善骨密度。二磷酸鹽類最佳治療時間未確

6、定。影響抗骨質疏松的治療時間的因素包括骨密度、緩解情況、骨丟失或骨折的風險因素。經二磷酸鹽類治療的婦女需在照射前行密度檢測，并應補充鈣劑和維生素D”,更新十二：BINV-20更新,,,刪除“之前治療含蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗：卡培他濱＋拉帕替尼（首選）”，改為“繼續(xù)HER2靶向治療，標準方案：聯(lián)合其他化療或曲妥珠單抗＋拉帕替尼”,更新十三：BINV-B更新,,,新增“MRI用于隨訪篩查前患有乳腺癌的患者尚未確定。僅限于根據(jù)家族史，患第

7、二原發(fā)乳腺癌風險高于20％，例如有遺傳性乳腺癌易感性的患者常規(guī)行MRI檢查”,更新十四：BINV-C更新,,新增“BINV-C”頁：乳腺癌輔助治療后的節(jié)育,更新十五：BINV-D更新,,,,新增腳注“7”：“一項隨機研究提示：臨床淋巴結陰性、T1-T2，3個以下前哨淋巴結轉移患者行腋窩淋巴結清掃＋保乳手術，術后給予全乳照射者發(fā)病率更高，并未降低局部復發(fā)率，且總生存與前哨淋巴結活檢無差異”,,ACOSOG Z0011,A randomiz

8、ed trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive SN,165 個研究者 / 177個研究機構計劃入組 1900 例患者 (非劣效性研究)提前關閉,,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011

9、,入組/排除標準,入組標準臨床分期T1-2N0的乳腺癌患者經H&E染色檢測到前哨淋巴結轉移病灶切除術后給予全乳照射選擇性給予全身化療,排除標準接受三野（包括淋巴結）照射或部分乳腺加速照射經IHC檢測到前哨淋巴結轉移淋巴結邊緣不規(guī)整3個或3個以上前哨淋巴結受累,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,Z0011 研究設計,Giul

10、iano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,ALND：腋窩淋巴結清掃SLND：前哨淋巴結切除,,全身輔助治療,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,淋巴結轉移數(shù)量,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:56

11、9,2011,局部復發(fā),,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,,局部無復發(fā)生存時間,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,DFS,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,OS,

12、Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,更新十六：BINV-I更新,,,修改“全乳照射”部分,,新增“部分乳房加速照射（APBI）”部分,,新增“照射技術最優(yōu)化和個體化治療”部分,乳腺癌骨轉移患者骨相關事件,Body et al, Pain 2004;111:306-312Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,

13、病理骨折放療手術治療脊髓壓迫癥,帕米二磷酸降低骨事件,Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,帕米二磷酸降低骨事件,Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,更新十七：BINV-17更新,,1,刪除“增加二磷酸鹽類”，新增“增加 denosumab，唑來磷酸或帕米二磷酸”,,,修改腳注“ee”：“如有骨轉移，預期生存期≥3個月，腎功能良好，可聯(lián)合化療或

14、內分泌治療給予Denosumab，唑來磷酸或帕米二磷酸（均需補充鈣劑和維生素D）（1類推薦）。治療前行牙科檢查。Denosumab、唑來磷酸或帕米二磷酸的最佳給藥方案和治療周期尚未確定。,,2,2,帕米二磷酸 vs 唑來磷酸,Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43,轉移性乳腺癌至少有1處骨轉移化療或內分泌治療,帕米二磷酸 90 mg 每3-4周 x 12 月 (N=388),唑來磷酸4 mg 每3-4

15、 周 x 12月(N=378),R,所有患者補充鈣劑和維生素D.,唑來磷酸8 mg 每3-4 周 x 12月 (N=364),帕米二磷酸組 vs 唑來磷酸組的骨事件,13個月內出現(xiàn)至少一次骨相關事件的比例,Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43,P=0.058,唑來磷酸4mg唑來磷酸8mg帕米二磷酸90mg,溶骨性轉移灶 非溶骨性轉移灶,Denosumab,人型單克隆抗體結合 R

16、ANK配體，抑制 破骨細胞活化皮下注射,唑來磷酸 vs Denosumab,Denosumab 120 mg SQ 每 4 周+ 安慰劑 IV(n=1,026),唑來磷酸 4 mg IV 每4 周 + 安慰劑 SQ(n=1,020),R,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,主要終點： densosumab的非劣效性,轉移性乳腺癌至少有1處骨轉移化療或內分泌治療,所

17、有患者補充鈣劑和維生素D.,Denosumab v 唑來磷酸,SRE = 骨相關事件HR = 風險比RR = 比率,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,Denosumab v 唑來磷酸,唑來磷酸更優(yōu),Denosumab更優(yōu),更新十八：BINV-N更新,,,首選單藥方案，其他微管抑

18、制劑中新增“艾日布林”,甲磺酸艾日布林（Eribulin Mesylate）,合成的軟海綿素B類似物阻斷微管蛋白的聚合作用II期研究顯示:3/4級副反應中性粒細胞減少 (54-95%)咳嗽和中性粒細胞減少 (4-13%)乏力 (5-12%)周圍神經病變 (3.7-6.9%),Vahdat et al, Cortes et al, Iwata et al.,,,N=762局部復發(fā)或轉移性乳腺癌接受過2-5 次化療 進

19、展期患者≥2之前接受過蒽環(huán)類和紫杉類距上次化療結束≤6 月神經病變 ≤ 2級ECOG ≤2,,甲磺酸艾日布林1.4 mg/m2, 2-5 min IVd 1, 8 q21d,,根據(jù)醫(yī)生的選擇(TPC)任何單一療法（化療、內分泌治療、生物治療) 或支持治療,2:1隨機分組,EMBRACE 研究設計,,,,,,Twelves et al, ASCO 2010,主要終點:OS次要終點:PFSORR安全性,全球、隨機、

20、開放性III期研究根據(jù)地域、之前是否接受卡培他濱、 HER2 狀態(tài)分層,根據(jù)醫(yī)生的治療選擇,無患者僅接受維持治療4% 患者接受內分泌治療25% 長春瑞濱, 19% 吉西他濱, 18% 卡培他濱, 15% 紫杉類, 10% 蒽環(huán)類, 10% 其他化療,Twelves et al, ASCO 2010,20,Eribulin (n=508),TPC (n=254),Time (months),獨立評審(ITT),Proportio

21、n progression-free,1.0,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,14,,16,,18,,,,RREribulin (n=468) 12%TPC (n=214)5%P=0.002臨床獲益率Eribulin23%TPC17%,EMBRACE: PFS 、RR,Twelves et al, ASCO 2010,,,Overall

22、 survival (months),,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,0,,28,,,,,26,,24,,22,,20,,18,,16,,14,,12,,10,,8,,6,,4,,2,Survival probability,Overall survival,Eribulin中位13.12 月,TPC中位 10.65 月,HR* 0.81 (95% CI 0.66, 0.99)p-value?=0.0

23、41,2.47 months,,ITT population; *HR Cox model including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata?p value from stratified log-rank test (pre-defined primary analysis); HR, hazard rati

24、o; CI, confidence intervals,Twelves et al, ASCO 2010,,艾日布林,FDA 11/15/10批準其適應癥“治療前接受兩種以上化療方案治療的轉移性乳腺癌。接受過含蒽環(huán)類和紫杉類治療”,更新十九：討論章節(jié)更新,,乳腺癌選擇性生物標志物,ER/PRHER2CYP2D6,ER、HER2在原發(fā)灶和轉移灶的不一致性,JCO, 2009, 27(15S) abst 1063; JCO 2010

25、,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499; Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763.,,,,他莫昔芬代謝,他莫昔芬,4-OH 他莫昔芬,4-羥-N-去甲基他莫昔芬,N-去甲基他莫昔芬,N-雙去甲基他莫昔芬,其他產物,活性代謝物= 4-OH 他莫昔芬和4-羥-N-去甲基他莫昔芬,CYP 2D6,90+存在多態(tài)性差異縮小或失去活

26、性通常存在于代謝不充分 產物代謝中間產物強代謝產物代謝過度產物代謝程度是否影響 他莫昔芬療效？,CYP2D6 多態(tài)性與他莫昔芬治療早期乳腺癌的療效,Schroth et al, JAMA 2009,302(13):1429.,N= 1,325，回顧性，中位隨訪6.3年.,,,BIG 1-98 研究設計,兩組設計,他莫昔芬,來曲唑,來曲唑,來曲唑,他莫昔芬,,,,,0,2,5,,,,Years,A,B,C,D,他莫昔芬,他莫昔

27、芬,來曲唑,A,B,四組設計,手術,分層因素:機構化療（輔助/新輔助） -前期治療 -無治療 -同步治療,N = 18281998-2000年入組,N = 61821999-2003年入組,,,,N = 8010,隨機分組,N = 911,N = 917,N = 1548,N = 1540,N = 1548,N = 1546,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70

28、(24 Suppl): Abstract S1-8.,單一療法治療人群: N = 4922(2459 他莫昔芬, 2463 來曲唑)中位隨訪時間: 76 月,隨機分組,BIG 1-98結果: CYP2D6他莫昔芬 – 未化療,BCFI = 無乳腺癌時間; CI = 可信區(qū)間; EM 強代謝者; HR ＝風險比; IM = 代謝中間產物; PM = 代謝不充分產物,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res

29、. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.,BIG 1-98結果: 潮熱發(fā)生率他莫昔芬 – 未化療,潮熱和夜間盜汗是主要副反應, 每6個月調查一次并記錄AE = adverse event; EM = 強代謝者; IM = 代謝中間產物; PM = 代謝不充分產物,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.,

30、,CYP2D6 的數(shù)據(jù)結論,可參考的研究結論不一致尚不清楚如何處理遺傳型的反應情況, 盡管遺傳型可預測療效4-羥-N-去甲基他莫昔芬：雌二醇結合于ER絕經后女性~250,000:1 絕經前女性~25,000:1NCCN目前未對此問題做以說明,NCCN乳腺癌v2.2011主要變化,前哨淋巴結陽性的部分患者不必行腋窩淋巴結清掃新增 denosumab 作為治療骨轉移患者骨相關事件的選擇之一新增艾日布林作為轉移性乳腺癌單