h型高血壓與腦卒中

1、蚌埠市第三人民醫(yī)院 ICU 楊斌,目 錄,一、腦卒中的"中國特色",二、高血壓的“中國特色”,三、H型高血壓與腦卒中,四、H型高血壓的防治對策,目 錄,一、腦卒中的"中國特色",二、高血壓的“中國特色”,三、H型高血壓與腦卒中,四、H型高血壓的防治對策,高發(fā)病率、高患病率、高死亡率,發(fā)病率：分子為一定期間暴露人群中新發(fā)生的病例數(shù).患病率：分子為特定人群中某病新舊病例數(shù)。發(fā)病率與患病率的區(qū)別

2、：前者分子是新發(fā)病的,后者分子是新舊病例!,發(fā)病率、患病率、死亡率,,2007年,我國腦卒中發(fā)病率不斷上升,亞太NO1,2020年,腦卒中180萬/年,腦卒中發(fā)病將達(dá)370萬/年,8.7%/年,Zhao et al, Stroke, 2008 (國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果 ),高血壓防治工作十年進(jìn)展,,Asian Pacific Region Stroke (2002),,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,127.6,105.9,97.3,72.6,68.4,65.5,57.0,56.3,43.2,42.4,41.0,39.9,31.0,0,20,40,60,80,100,120,140,China,Japan,South Korea,Vietnam,Myanmar,Laos,Indonesia,USA,Cambodia,Malaysia,Singapore,Thailand,Philippines,Inciden

4、ce per 100,000,Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age).,2002中國的卒中患病率已是美國的226%,中國腦卒中患病率是美國的,2. 26倍,,NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 19

5、99 data,causes of death were coded according to ICD–10.,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemChartbookHealth, United States, 2008.,相似的治療方案中美人群冠心病和腦卒中的死亡率完全不同,100,000,Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in

6、China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007),,中國腦卒中的發(fā)病率、患病率、死亡率高于美國,為什么,？,在傳統(tǒng)三高發(fā)病率遠(yuǎn)低于美國的情況下，HCY是導(dǎo)致我國腦卒中發(fā)生率仍明顯高于西方的“隱形殺手”,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics SystemReport on Cardiovascular Diseases in China (20

7、08-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版) 2007(39),,目 錄,一、腦卒中的"中國特色",二、高血壓的“中國特色”,三、H型高血壓與腦卒中,四、H型高血壓的防治對策,91%,63%,75%,李建平等，北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,我國人群的Hcy普遍偏高伴有心腦血管疾病危險因素的Hcy水平更高,,,,2008.11.14 柳葉刀亞洲卒中論壇 美國伊利諾伊大學(xué)

8、 流行病學(xué)教授，哈佛大學(xué)遺傳室主任 徐希平教授 首次根據(jù)歐美與亞太地區(qū)的心腦血管事件流行病學(xué)差異提出。2008.12 胡大一教授、徐希平教授 《有效控制”H”型高血壓，預(yù)防卒中的新思路》 *12008.12 劉力生教授、王擁軍教授 《我國卒中防治策略思考：同時控制高血壓和高同型半胱氨酸水平》 *22009.06 捷克布拉格第7屆世界HCY年會，美國西北大學(xué)王濱燕教授

9、 《中國“H型”高血壓與卒中防治新策略》,我國“H型高血壓”的提出和定義,*1中華內(nèi)科雜志2008年chin J Inter Med,2008,47(12):976-7 *2中華醫(yī)學(xué)雜志2008年China J Natl Med,2008,88(47)3316-8*3Circulation,2006.113:39:e409-449 *4 Selhub J，D Angelo

10、 A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129～141.,何為“H型高血壓”,伴有血漿同型半胱氨酸水平升高的原發(fā)性高血壓稱為"H型高血壓",Hcy參考值,空腹血漿Hcy成人檢測參考值5~15umol/L理想值<10umol/L 高于15umol/L--高Hcy血癥 高Hcy分為（空腹血漿

11、濃度）輕、15~30中、31~100重、大于100umol/L,2006年美國AHA指南，高同型半胱氨酸血癥>10?mol/L,,,,,Hcy的代謝途徑,Hcy轉(zhuǎn)硫化途徑 Hcy 胱硫醚β合成酶 絲氨酸 VitB6 胱硫醚 α-酮丁酸+半胱氨酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸,Hcy甲基化途徑,去甲基,四氫葉酸,N5-甲基四氫葉酸,,亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR,V

12、itB12,甲基,Hcy,蛋氨酸合成酶,同型半胱氨酸的影響因素,(1)性別和年齡： 血漿中同型半胱氨酸水平存在男女性別差異，研究發(fā)現(xiàn)男性比女性高11﹪。 Jacobsen等人檢測健康男性血漿總Hcy水平為9.26±1.88μmol/L，健康女性血漿總Hcy水平7.85±2.29μmol/L。,同型半胱氨酸的影響因素,絕經(jīng)前女性水平(8.9±1.0μmol/L) ；絕經(jīng)后女性水平(10

13、.2±2.5μmol/L)，絕經(jīng)后Hcy水平高于絕經(jīng)前因此有人認(rèn)為絕經(jīng)前女性較低的同型半胱氨酸水平是防止動脈粥樣硬化和心血管疾病的因素之一；隨著年齡的增加，其同型半胱氨酸水平有增高趨勢，年齡在 65 歲及以上者比年齡在 45 歲以下者高 23％（10.4μmol/L vs 8.8μmol/L）,同型半胱氨酸的影響因素,（2）生活方式和飲食習(xí)慣抽煙、缺少鍛煉Hcy水平也會升高 常飲咖啡或者茶者，Hcy 增高 20%以上。

14、慢性酗酒者血漿 Hcy水平增高，飲紅酒或白酒后 Hcy 濃度增高，而飲啤酒后不增高，這可能和啤酒中含有大量的葉酸和維生素 B6 有關(guān)。,同型半胱氨酸的影響因素,B 族維生素和葉酸攝入缺乏是導(dǎo)致 Hcy 增高的最主要原因。蔬菜和水果中葉酸和維生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平；高動物蛋白飲食中甲硫氨酸含量較高，易引起Hcy水平升高，(3)藥物和某些疾?。洪L期口服避孕藥的女性易致維生素B6缺乏引起Hcy水平升高；,同型半胱氨酸的影

15、響因素,噻嗪類利尿劑會引起 hcy 升高 約16%。氨甲喋呤等抗腫瘤藥物由于抑制葉酸代謝可引起同型半胱氨酸水平升高； 慢性腎功能不全患者血漿Hcy水平升高，并且與血清肌酐值呈正相關(guān)；甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬等患者均可有輕中度同型半胱氨酸水平升高。,同型半胱氨酸的影響因素,(4)遺傳因素：胱-β合成酶缺乏、先天性葉酸代謝異常、 先天性維生素B12吸收、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)異常，影響Hcy水平。去

16、甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性影響 Hcy 水平。,C677T位點有三個基因團(tuán) CT雜合型 CC重合型 TT突變型,,MTHFR活性↓,,HCY轉(zhuǎn)換率↓,,HCY水平↑,MTHFR(去甲基四氫葉酸還原酶)基因多態(tài)性,,Huo et al. 2010,高血壓患者TT基因型Hcy水平比CC/CT基因型高近一倍,中國人群遺傳特征： MTHFR基因TT突變型高達(dá)25%,目 錄,一、腦卒中的"中國特色"

17、;,二、高血壓的“中國特色”,三、H型高血壓與腦卒中,四、H型高血壓的防治對策,氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成增加；破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)；加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程 。全程參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,H型高血壓,,心肌梗塞,腦卒中,,外周動脈粥樣硬化,,左室肥厚,腎功能不全,,我國腦卒中患者Hcy水平明顯升高,血Hcy(?mol/L),不同年齡段正常組與腦卒中組

18、Hcy的水平比較,上海瑞金醫(yī)院老年科1643例抽樣數(shù)據(jù),卒中患者Hcy水平高，葉酸水平低,△與對照組比較P<0.05,△與對照組比較P<0.01,張漢偉,山西醫(yī)藥雜志,,△,△,葉酸,HCY,12±6,19±8,10±4,7±5,薈萃研究表明：Hcy每升高5?mol/L腦卒中的風(fēng)險升高59%缺血性心臟病的風(fēng)險增加33%Hcy每降低3?mol/L腦卒中的發(fā)病風(fēng)險會降低24%缺

19、血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險降低16%,心腦血管疾病,Hcy,Hcy水平對心腦血管事件影響,,Hcy升高是卒中復(fù)發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素*,1823例初發(fā)卒中， 4.5年隨訪；校正年齡、性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素,J.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-668,Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–15

20、7,,5 倍,5倍,28倍,高血壓和高Hcy具有協(xié)同作用,,J Neurol Sci 298,153-157. 1994-2004；12683北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版) 2007;39:614-618,P=0.045,P=0.002,P=0.012,P=0.001,,Li J et al. 2010 (paper under review),CVD Stroke CVD death

21、 Stroke death,,Normal BPNormal Hcy,Normal BPHigh Hcy,High BPNormal Hcy,High BPHigh Hcy,中國安慶地區(qū)，39165人平均隨訪期：6.2年,BVTT,HHCY：“二十一世紀(jì)的膽固醇”,2008歐洲卒中指南：Hcy是動脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨(dú)立危險因素,,項目背景,In a meta-analysis of clinical trial

22、s evaluating the efficacy of folate supplementation for stroke prevention, folate was associated with an 18% reduction (RR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 1.00; P0.045) in primary stroke risk. 378 supplementation also appeared to

23、 be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months, cases with 20% reduction in homocysteine, and in populations without folate grain supplementation.,378. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, M

24、ao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 –1882.,2010年4月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預(yù)寫入卒中二級預(yù)防指南,,,,Summary and GapsHyperhomocysteinemia is ass

25、ociated with an increased risk of stroke. The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was fo

26、un in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. B

27、etter understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine l

28、evels. RecommendationThe use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effect

29、iveness is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).,2010年12月美國將高同型半胱氨酸血癥及干預(yù)寫入卒中一級預(yù)防指南,我國高血壓人群伴有HHCY*比例較高 75%H型高血壓降低同型半胱氨酸可以有效降低腦卒中HHCY*是腦卒中的獨(dú)立危險因素，顯著增加高血壓患者血管事件風(fēng)險，指導(dǎo)高血壓高危分層管理HHCY*檢測具有臨床診斷、篩查和防治干預(yù)價值的界

30、值是≥10µmol/L采用多效固定復(fù)方制劑“依那普利/葉酸片（依葉” ），具有降低心腦血管事件風(fēng)險的優(yōu)效性,* HHCY 高同型半胱氨酸血癥縮寫,目 錄,一、腦卒中的"中國特色",二、高血壓的“中國特色”,三、H型高血壓與腦卒中,四、H型高血壓的防治對策,中國腦卒中防治新策略： 控制H型高血壓 控制高血壓 補(bǔ)充葉酸

31、 檢測MTHFRc677t基因多態(tài)性 更有效降低腦卒中,,固定復(fù)方在治療中的作用,高血壓合并其他危險因素治療 依那普利+葉酸（固定復(fù)方）,固定復(fù)方制劑主要優(yōu)點：1、服用簡單，方便2、依從性比較好3、好的經(jīng)濟(jì)效益比,為何使用復(fù)方制劑？,從2002年開始國際上針對心腦血管病

32、不同危險因子，應(yīng)用多種藥物進(jìn)行綜合治療，即所謂Polypill(多效藥片)治療。,BMJ 2003;326;1419,,,,冠心病防治最佳polypill ：降壓+降脂,,,更符合中國亟需防控卒中高發(fā)的需求,,,,《2010版高血壓防治指南》原文表述,最新的2010高血壓指南（修訂版）指出：高同型半胱氨酸血癥(HHcy）是心腦血管的危險因素高同型半胱氨酸血癥(HHcy）的值為≥10μmol/L“依葉”通過預(yù)防多種危險因素、綜

33、合干預(yù)可以更有效預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生,,降壓降Hcy（控制H型高血壓），更適合中國人群！,3318例受試者，治療組：每日葉酸800?g＋VB6 6mg＋VB1218 ?g＋其他維生素＋多種金屬元素對照組：安慰劑隨訪 6年治療組腦血管疾病死亡減少37％ [RR=0.63, CI 0.37-1.07],,37%,葉酸干預(yù)降低37%的腦血管死亡率,葉酸降低Hcy的治療效果,,,,時間,葉酸強(qiáng)化治療降低Hcy,腦卒中死亡率降低,心血

34、管事件高危人群強(qiáng)化葉酸治療腦卒中事件顯著獲益,5522例有心血管疾病史或糖尿病/動脈粥樣硬化等危險因素隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，隨訪5年治療組： 2.5mg 葉酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要結(jié)果：治療組卒中發(fā)生的相對風(fēng)險較安慰劑組降低25%（p=0.03）,葉酸干預(yù)研究：HOPE2,,25%,美國研究表明：固定復(fù)方較聯(lián)合用藥依從性高35%以上,Vasc Health Risk Manag ,2008,4(3):6

35、73-681,固定復(fù)方制劑依從性更高，有利于對復(fù)合危險因素（高血壓+HHCY）的長期同時干預(yù),Chinese journal of drugs2009,18(17)1635-1639,循證醫(yī)學(xué)證實“單方聯(lián)用”與“復(fù)方制劑”療效有顯著的差別,HCY變化濃度,1、藥代動力學(xué)因素。藥物劑量葉酸只在十二指腸前端酸性環(huán)境下吸收。依那普利（PH2）降低十二指腸PH值，利于葉酸（PH4）的穩(wěn)定吸收。依葉保證兩藥可以同時崩解、同時吸收，增加生物利用度。